Esiste un'associazione tra i livelli di vitamina D e la resistenza all'insulina nella sindrome dell'ovaio policistico?

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è l'endocrinopatia ginecologica più comune tra le donne in età riproduttiva. La prevalenza della PCOS tra queste donne è stimata tra il 6,4% e il 6,8% in tutto il mondo. La PCOS è una malattia eterogenea da eccesso di androgeni con diversi gradi di disfunzioni riproduttive e metaboliche.

Ci sono molte considerazioni per spiegare la complessità della patogenesi alla base della PCOS, in particolare i ben noti ruoli delle disfunzioni ipotalamo-ipofisarie gonadiche, delle anomalie metaboliche e dei fattori genetici, il modello evolutivo delle malattie croniche postula che gli eventi della prima infanzia influenzano le differenze individuali nella vulnerabilità allo stile di vita e all'ambiente, suggerendo che l'ambiente intrauterino ostile e il basso peso alla nascita possono predisporre allo sviluppo precoce di adrenarca, PCOS e sindrome metabolica più avanti nella vita; tuttavia, la patogenesi definita e le reali eziologie alla base della PCOS rimangono incerte e mature con opportunità per ulteriori ricerche.

La PCOS è la causa più comune di infertilità anovulatoria e i suoi principali sintomi clinici includono anovulazione o oligo-ovulazione, infertilità, irregolarità mestruali, ovaie policistiche e iperandrogenismo nelle donne senza specifiche malattie sottostanti delle ghiandole surrenali o pituitarie. Un'anomalia primaria nella follicologenesi potrebbe aver giocato un ruolo nello sviluppo della PCOS. Le ovaie policistiche contengono più follicoli antrali, alcuni dei quali acquisiscono prematuramente i recettori LH e diventano sensibili all'LH, aumentando la proliferazione delle cellule della granulosa nei follicoli preantrali, con conseguente anovulazione. La PCOS è definita dalla presenza di almeno 2 dei seguenti criteri: ovulazione irregolare o assente, livelli elevati di ormoni androgeni e ovaie ingrossate contenenti almeno 12 follicoli ciascuna.

Diversi studi epidemiologici e interventistici sulla PCOS dimostrano che le concentrazioni sieriche di vitamina D sono inversamente associate ai livelli di glucosio plasmatico a digiuno, all'insulino-resistenza, all'indice di massa corporea (BMI) e al grasso corporeo che contribuiscono alla patogenesi della PCOS promuovendo la resistenza all'insulina e influenzando il metabolismo del glucosio nella PCOS donne. La vitamina D viene prodotta nella pelle in risposta all'esposizione diretta alla luce solare dal deidrocolesterolo o ottenuta dalla dieta. La vitamina D3 (colecalciferolo) viene convertita in 25-idrossivitamina D3 principalmente nel fegato e in 1,25-diidrossivitamina D3 nel rene mediante due passaggi di idrossilazione. La 1,25-diidrossivitamina D3 è una forma attiva di vitamina D, si lega ai recettori della vitamina D (VDR) che sono espressi in 2776 posizioni genomiche e modulano l'espressione di 229 geni in più di 30 diversi tessuti, come lo scheletro, il pancreas cellule insulari, ghiandole paratiroidi e ovaie.

Circa il 3% del genoma umano è regolato dal gene VDR, compresi quelli responsabili del metabolismo del glucosio e dei grassi e della regolazione del sangue; la sua forma attiva agisce attraverso i suoi VDR direttamente o attraverso la regolazione del calcio intercellulare che facilita la secrezione di insulina. È stato suggerito che la vitamina D aumenti la sensibilità all'insulina attraverso l'effetto sui suoi recettori delle cellule muscolari aumentando i recettori dell'insulina o aumentando la sensibilità all'insulina dei recettori dell'insulina all'insulina. Inoltre, essendo una vitamina liposolubile, una proporzione maggiore di vitamina D può essere sequestrata nel tessuto adiposo degli individui obesi, con conseguente riduzione dei livelli di concentrazione di 25-(OH)D3; pertanto, si sospetta che uno stato basso di vitamina D sia un fattore di rischio per ridotta tolleranza al glucosio, resistenza all'insulina e una causa sostanziale di obesità.

Alla luce della letteratura, la relazione tra lo stato della vitamina D e il metabolismo dell'insulina o del glucosio è stata studiata nelle donne con PCOS carenti di vitamina D, sebbene non vi sia consenso sul fatto che i livelli sierici di vitamina D siano diversi o meno nelle donne con o senza senza PCOS. Il livello di vitamina D è definito come un livello sierico di 25-idrossicolecalciferolo [25-(OH)D3]. L'insufficienza di vitamina D è definita come una concentrazione di 25-(OH)D3 <30 ng/ml e la carenza franca di vitamina D è definita come una concentrazione di 25-(OH)D3 <20 ng/ml. Sembra esserci una crescente disconnessione tra gli studi osservazionali e gli studi clinici randomizzati sull'integrazione di vitamina D nelle donne con PCOS con insulino-resistenza e intolleranza al glucosio. Gli studi osservazionali continuano a mostrare una relazione abbastanza coerente tra bassi livelli di concentrazione di vitamina D e insulino-resistenza o intolleranza al glucosio, mentre quasi tutti gli studi randomizzati, inclusa una meta-analisi dell'integrazione di vitamina D su donne affette da PCOS, mostrano un beneficio minimo, se non nullo, in termini di correzione dell'insulino-resistenza o aumento degli indici di sensibilità all'insulina o miglioramento del metabolismo del glucosio. I risultati pubblicati hanno indicato che il cambiamento non era significativo e non ha mostrato alcuna differenza nella resistenza all'insulina, che è il nucleo patofisiologico di questa sindrome.

La carenza di vitamina D (VDD) è comune nelle donne con e senza PCOS e può essere associata a disturbi metabolici ed endocrini nella PCOS. Tuttavia, la manifestazione fenotipica della PCOS è associata a vari gradi di anomalie gonadotropiche e/o metaboliche e si è discusso molto se rappresenti un singolo disturbo o più che possono essere determinati solo dall'interazione di più fattori genetici e ambientali. Mancano studi osservazionali prospettici precedentemente condotti che abbiano indagato la relazione temporale tra VDD e disturbi metabolici (resistenza all'azione dell'insulina e intolleranza al glucosio) nella PCOS. Se la VDD fosse causalmente correlata alla PCOS e al successivo sviluppo della disfunzione metabolica nella PCOS, sono necessari ulteriori studi osservazionali prospettici con ripetuta valutazione della VDD e una migliore caratterizzazione della gravità della malattia della PCOS al momento dell'arruolamento per chiarire se la VDD sia un co-determinante delle disregolazioni metaboliche in PCOS rispetto a donne senza PCOS (controlli).

Disegno dello studio:

Uno studio osservazionale prospettico che sarà condotto negli ambulatori dell'ospedale femminile dell'Università di Ain Shams dopo essere stato approvato dal comitato etico locale.

Giustificazione della dimensione del campione:

Per la determinazione della dimensione del campione, i ricercatori hanno utilizzato la seguente formula: N= 2 x K x [SD/μ1-μ2]2 dove N è uguale al numero di pazienti per braccio e K è costante (K=7,9) impostando l'errore di tipo 1 α a 0,5 e la potenza β all'80%. I risultati di uno studio precedente hanno calcolato che la media (deviazione standard (DS)) della vitamina Din nel gruppo PCOS (μ1) è 15,45 ± 7,88 ng/ml e nel gruppo di controllo (μ2) 12,83 ± 5,76 ng/ml. Prevedendo un tasso di abbandono del 10%, abbiamo calcolato che un campione di 83 soggetti in ciascun gruppo, con un totale di 166 soggetti, è sufficiente per rilevare una differenza significativa, se esiste.

Obiettivi:

1. Misurare le concentrazioni plasmatiche di vitamina D, glucosio a digiuno, insulina a digiuno, livelli di androgeni, livelli di FSH e LH in tutti i partecipanti con diagnosi di PCOS e partecipanti sani.
2. Chiarire se VDD è un co-determinante delle disregolazioni metaboliche, in particolare la resistenza all'insulina e il metabolismo del glucosio nella PCOS rispetto alle donne sane (controlli).
3. Sviluppare una migliore valutazione della gravità della PCOS e dei fattori coinvolti.

Metodologia:

Tutti i soggetti reclutati saranno sottoposti a:

• Consenso scritto.
• Anamnesi completa con particolare enfasi su mestruale, sessuale, ginecologico, medico come (cicli irregolari, oligomenorrea, polimenorrea, amenorrea secondaria, dismenorrea primaria o secondaria, infertilità, cancro, malattie della tiroide, galattorrea, irsutismo, dolore pelvico...ecc), precedenti pelvici interventi chirurgici, induzione dell'ovulazione, infezione vaginale, Pap test anormali, abitudini di vita come alcol e fumo.
• Esame fisico incluso esame generale, misurazioni antropometriche come peso (in kg), altezza (in metri), indice di massa corporea (BMI), rapporto vita/fianchi (WHR), circonferenza della vita (a metà strada tra il margine costale inferiore e la cresta iliaca) e circonferenza dell'anca (sopra la parte più ampia della regione glutea). Saranno esaminati i segni di eccesso di androgeni, tossicità tiroidea e galattorrea. Le pazienti verranno sottoposte ad ecografia ginecologica nella fase follicolare e per valutare le dimensioni e la morfologia ovarica. Esame locale per escludere anomalie uterine, dolorabilità cervicale, masse, infezioni vaginali e perdite.
• Test diagnostici: campioni di sangue venoso a digiuno notturno saranno prelevati tra il 2° e il 3° giorno delle mestruazioni e sanguinamento da sospensione dopo la terapia con progesterone per 5 giorni nelle donne amenorroiche, centrifugati e congelati a -80 C fino all'analisi per la valutazione dei livelli di vitamina D, Livelli di androgeni, glucosio plasmatico e insulina plasmatica, analoghi di FSH e LH.

Tutti i dati raccolti saranno tabulati e analizzati statisticamente.

Analisi statistica:

Le statistiche descrittive per le variabili misurate saranno espresse come range, media e deviazione standard (per i dati metrici); range, mediana e range interquartile (per dati discreti); e numero e proporzioni (per i dati categorici).

I dati demografici, gli esiti primari e secondari di tutte le donne saranno confrontati utilizzando il test t (per misure parametriche quantitative), il test U di Mann-Whitney (per misure quantitative non parametriche) e il chi quadrato per i test esatti di Fisher (per misure categoriche ). Il coefficiente di correlazione di Pearson (per le variabili metriche) e il coefficiente di correlazione di Spearman (per le variabili di rango) saranno utilizzati per stimare l'associazione tra variabili. Microsoft Excel e SPSS per Windows verranno utilizzati per la presentazione dei dati e l'analisi statistica.

Considerazioni etiche:

Lo studio di ricerca clinica sarà condotto in conformità con la progettazione, la sicurezza e la segnalazione di casi sopra menzionati che corrispondono alle politiche, ai requisiti e ai regolamenti pertinenti del Comitato etico del Dipartimento di ostetricia e ginecologia - Facoltà di medicina, Ospedale femminile dell'Università di Ain Shams .

Procedura di consenso:

Lo sperimentatore si assicurerà che sia in atto un adeguato processo di consenso informato per garantire che i potenziali soggetti di ricerca, o i loro rappresentanti autorizzati, siano pienamente informati sulla natura e gli obiettivi dello studio clinico, i benefici della partecipazione allo studio e i loro diritti come soggetti di ricerca . Lo sperimentatore otterrà un consenso informato scritto e firmato da ciascun soggetto, o dal rappresentante autorizzato del soggetto, prima di eseguire qualsiasi procedura specifica dello studio sull'argomento. Lo sperimentatore conserverà il modulo di consenso informato firmato in originale.

Riservatezza del soggetto:

Tutti i moduli di valutazione, i rapporti e altri documenti che lasciano il sito non includeranno dati personali univoci per mantenere la riservatezza del soggetto.