Gibt es einen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Spiegeln und Insulinresistenz beim polyzystischen Ovarialsyndrom?

Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist die häufigste gynäkologische Endokrinopathie bei Frauen im gebärfähigen Alter. Die Prävalenz von PCOS bei diesen Frauen wird weltweit auf 6,4 % bis 6,8 % geschätzt. PCOS ist eine heterogene Androgenüberschussstörung mit unterschiedlich stark ausgeprägten reproduktiven und metabolischen Störungen.

Es gibt viele Überlegungen, um die Komplexität der zugrunde liegenden Pathogenese von PCOS zu erklären, insbesondere die bekannten Rollen von Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Dysfunktionen, Stoffwechselanomalien und genetischen Faktoren. Das Entwicklungsmodell chronischer Krankheiten postuliert, dass frühe Lebensereignisse die individuellen Unterschiede beeinflussen in Anfälligkeit für Lebensstil und Umwelt, was darauf hindeutet, dass eine feindliche intrauterine Umgebung und ein niedriges Geburtsgewicht für die Entwicklung von früher Adrenarche, PCOS und metabolischem Syndrom im späteren Leben prädisponieren können; Die definitive Pathogenese und die wirklich zugrunde liegenden Ätiologien von PCOS bleiben jedoch ungewiss und bieten Möglichkeiten für weitere Forschung.

PCOS ist die häufigste Ursache für anovulatorische Unfruchtbarkeit, und seine wichtigsten klinischen Symptome umfassen Anovulation oder Oligo-Ovulation, Unfruchtbarkeit, Menstruationsunregelmäßigkeiten, polyzystische Ovarien und Hyperandrogenismus bei Frauen ohne spezifische Grunderkrankungen der Nebennieren oder Hypophyse. Eine primäre Anomalie in der Follikulogenese könnte eine Rolle bei der Entwicklung von PCOS gespielt haben. Die polyzystischen Ovarien enthalten mehrere antrale Follikel, von denen einige vorzeitig LH-Rezeptoren erwerben und auf LH ansprechen, was die Proliferation von Granulosazellen in den präantralen Follikeln erhöht, was zu einer Anovulation führt. PCOS wird durch das Vorhandensein von mindestens 2 der folgenden Kriterien definiert: unregelmäßiger oder fehlender Eisprung, erhöhte Spiegel androgener Hormone und vergrößerte Eierstöcke mit jeweils mindestens 12 Follikeln.

Mehrere epidemiologische und interventionelle PCOS-Studien zeigen, dass die Serum-Vitamin-D-Konzentrationen umgekehrt mit dem Nüchtern-Plasmaglukosespiegel, der Insulinresistenz, dem Body-Mass-Index (BMI) und dem Körperfett assoziiert sind, was zur Pathogenese von PCOS beiträgt, indem es die Insulinresistenz fördert und den Glukosestoffwechsel bei PCOS beeinflusst Frauen. Vitamin D wird entweder in der Haut als Reaktion auf direkte Sonneneinstrahlung aus Dehydrocholesterin produziert oder über die Nahrung aufgenommen. Vitamin D3 (Cholecalciferol) wird hauptsächlich in der Leber in 25-Hydroxyvitamin D3 und in der Niere in 1,25-Dihydroxyvitamin D3 durch zwei Hydroxylierungsschritte umgewandelt. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ist eine aktive Form von Vitamin D, es bindet an Vitamin-D-Rezeptoren (VDRs), die an 2776 genomischen Positionen exprimiert werden und die Expression von 229 Genen in mehr als 30 verschiedenen Geweben modulieren, wie dem Skelett, der Bauchspeicheldrüse Inselzellen, Nebenschilddrüsen und Eierstöcke.

Etwa 3 % des menschlichen Genoms werden durch das VDRs-Gen reguliert, einschließlich derjenigen, die für den Glukose- und Fettstoffwechsel sowie die Blutregulierung verantwortlich sind; Seine aktive Form wirkt durch seine VDRs entweder direkt oder durch Regulierung des interzellulären Kalziums, das die Insulinsekretion erleichtert. Es wurde vermutet, dass Vitamin D die Insulinempfindlichkeit durch die Wirkung auf seine Muskelzellrezeptoren erhöht, indem es die Insulinrezeptoren erhöht oder die Insulinempfindlichkeit der Insulinrezeptoren gegenüber Insulin erhöht. Da es sich um ein fettlösliches Vitamin handelt, kann ein höherer Anteil von Vitamin D im Fettgewebe von fettleibigen Personen sequestriert werden, was zu niedrigeren 25-(OH)D3-Konzentrationen führt; daher steht ein niedriger Vitamin-D-Status im Verdacht, ein Risikofaktor für eine gestörte Glukosetoleranz, Insulinresistenz und eine wesentliche Ursache für Fettleibigkeit zu sein.

Im Lichte der Literatur wurde der Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Status und dem Insulin- oder Glukosestoffwechsel bei Frauen mit PCOS mit Vitamin-D-Mangel untersucht, obwohl es keinen Konsens darüber gibt, ob die Serum-Vitamin-D-Spiegel bei Frauen mit oder unterschiedlich sind oder nicht ohne PCOS. Der Vitamin-D-Spiegel ist als Serumspiegel von 25-Hydroxycholecalciferol [25-(OH)D3] definiert. Eine Vitamin-D-Insuffizienz ist definiert als eine 25-(OH)D3-Konzentration von <30ng/ml und ein offener Vitamin-D-Mangel ist definiert als eine 25-(OH)D3-Konzentration von <20ng/ml. Es scheint eine zunehmende Diskrepanz zwischen den Beobachtungsstudien und den randomisierten klinischen Studien zur Vitamin-D-Ergänzung bei PCOS-Frauen mit Insulinresistenz und Glukoseintoleranz zu geben. Beobachtungsstudien zeigen weiterhin eine ziemlich konsistente Beziehung zwischen niedrigen Vitamin-D-Konzentrationen und Insulinresistenz oder Glukoseintoleranz, während fast alle randomisierten Studien, einschließlich einer Metaanalyse der Vitamin-D-Ergänzung bei Frauen, die an PCOS leiden, einen minimalen, wenn überhaupt, Nutzen zeigen in Bezug auf die Korrektur der Insulinresistenz oder die Erhöhung der Insulinempfindlichkeitsindizes oder eine Verbesserung des Glukosestoffwechsels. Die veröffentlichten Ergebnisse zeigten, dass die Veränderung nicht signifikant war und zeigten keinen Unterschied in der Insulinresistenz, die die zentrale Pathophysiologie dieses Syndroms darstellt.

Vitamin-D-Mangel (VDD) ist bei Frauen mit und ohne PCOS häufig und kann mit metabolischen und endokrinen Störungen bei PCOS in Verbindung gebracht werden. Die phänotypische Manifestation von PCOS ist jedoch mit verschiedenen Graden von gonadotropen und/oder metabolischen Anomalien verbunden, und es wurde viel darüber diskutiert, ob es sich um eine einzelne Störung handelt oder um mehrere, die nur durch das Zusammenspiel mehrerer genetischer und umweltbedingter Faktoren bestimmt werden können. Bisher durchgeführte prospektive Beobachtungsstudien, die den zeitlichen Zusammenhang zwischen VDD und metabolischen Störungen (Resistenz gegen die Wirkung von Insulin und Glukoseintoleranz) bei PCOS untersuchten, fehlen. Wenn VDD in ursächlichem Zusammenhang mit PCOS und der anschließenden Entwicklung einer metabolischen Dysfunktion bei PCOS stehen, sind weitere prospektive Beobachtungsstudien mit wiederholter VDD-Beurteilung und besserer Charakterisierung der Schwere der PCOS-Erkrankung bei der Aufnahme erforderlich, um zu klären, ob VDD eine Co-Determinante von metabolischen Dysregulationen ist PCOS im Vergleich zu Nicht-PCOS-Frauen (Kontrollen).

Studiendesign:

Eine prospektive Beobachtungsstudie, die in den Ambulanzen des Ain Shams University Women's Hospital durchgeführt wird, nachdem sie von der örtlichen Ethikkommission genehmigt wurde.

Begründung der Stichprobengröße:

Zur Bestimmung der Stichprobengröße verwendeten die Prüfärzte die folgende Formel: N = 2 x K x [SD/μ1-μ2]2, wobei N gleich der Anzahl der Patienten pro Arm und K konstant ist (K = 7,9) Einstellen des Typ-1-Fehlers α auf 0,5 und der Leistung β auf 80 %. Ergebnisse aus einer früheren Studie berechneten den Mittelwert (Standardabweichung (SD)) von Vitamin Din in der PCOS-Gruppe (μ1) bei 15,45 ± 7,88 ng/ml und in der Kontrollgruppe (μ2) bei 12,83 ± 5,76 ng/ml. In Erwartung einer Abbruchrate von 10 % haben wir berechnet, dass eine Stichprobengröße von 83 Probanden in jeder Gruppe mit insgesamt 166 Probanden ausreicht, um einen signifikanten Unterschied zu erkennen, sofern vorhanden.

Ziele:

1. Messung der Plasmakonzentrationen von Vitamin D, Nüchternglukose, Nüchterninsulin, Androgenspiegeln, FSH- und LH-Spiegeln bei allen Teilnehmern mit diagnostiziertem PCOS und gesunden Teilnehmern.
2. Um zu klären, ob VDD eine Co-Determinante von metabolischen Dysregulationen ist, insbesondere von Insulinresistenz und Glukosestoffwechsel bei PCOS im Vergleich zu gesunden Frauen (Kontrollen).
3. Um eine bessere Einschätzung des PCOS-Schweregrads und der beteiligten Faktoren zu entwickeln.

Methodik:

Alle rekrutierten Probanden durchlaufen:

• Schriftliche Zustimmung.
• Vollständige Anamnese mit besonderem Schwerpunkt auf menstruelle, sexuelle, gynäkologische, medizinische wie (unregelmäßige Zyklen, Oligomenorrhoe, Polymenorrhoe, sekundäre Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, primäre oder sekundäre Unfruchtbarkeit, Krebs, Schilddrüsenerkrankungen, Galaktorrhoe, Hirsutismus, Unterleibsschmerzen ... etc), frühere Becken Operationen, Auslösung des Eisprungs, Vaginalinfektion, abnorme Pap-Abstriche, Lebensgewohnheiten wie Alkohol und Rauchen.
• Körperliche Untersuchung einschließlich allgemeiner Untersuchung, anthropometrische Messungen wie Gewicht (in kg), Größe (in Metern), Body Mass Index (BMI), Verhältnis von Taille zu Hüfte (WHR), Taillenumfang (auf halbem Weg zwischen dem untersten Rippenrand und dem Beckenkamm) und Hüftumfang (über den breitesten Teil der Gesäßregion). Anzeichen von Androgenüberschuss, Schilddrüsentoxizität und Galaktorrhoe werden untersucht. Die Patientinnen werden in der Follikelphase und zur Beurteilung der Ovarialgröße und -morphologie einem gynäkologischen Ultraschall unterzogen. Lokale Untersuchung zum Ausschluss von Uterusanomalien, Gebärmutterhalsschmerzen, Raumforderungen, Vaginalinfektionen und Ausfluss.
• Diagnostische Tests: Über Nacht werden nüchterne venöse Blutproben zwischen dem 2. und 3. Tag der Menstruation und Entzugsblutungen nach einer Progesterontherapie für 5 Tage bei amenorhoischen Frauen entnommen, zentrifugiert und auf -80 ° C eingefroren, bis sie zur Bestimmung des Vitamin-D-Spiegels analysiert werden. Androgenspiegel, Plasmaglukose und Plasmainsulin, FSH- und LH-Analoga.

Alle gesammelten Daten werden tabelliert und statistisch ausgewertet.

Statistische Analyse:

Deskriptive Statistiken für gemessene Variablen werden als Bereich, Mittelwert und Standardabweichung (für metrische Daten) ausgedrückt; Bereich, Median und Interquartilbereich (für diskrete Daten); und Anzahl und Proportionen (für kategoriale Daten).

Demografische Daten, primäre und sekundäre Ergebnisse aller Frauen werden unter Verwendung des t-Tests (für quantitative parametrische Maße), des Mann-Whitney-U-Tests (für quantitative nicht-parametrische Maße) und des Chi-Quadrats für Fisher's Exact-Tests (für kategoriale Maße) verglichen ). Der Korrelationskoeffizient von Pearson (für metrische Variablen) und der Korrelationskoeffizient von Spearman (für Rangvariablen) werden verwendet, um die Assoziation zwischen Variablen zu schätzen. Microsoft Excel und SPSS für Windows werden für die Datenpräsentation und statistische Analyse verwendet.

Ethische Überlegungen:

Die klinische Forschungsstudie wird in Übereinstimmung mit dem oben genannten Design, der Sicherheit und der Berichterstattung von Fällen durchgeführt, die den relevanten Richtlinien, Anforderungen und Vorschriften der Ethikkommission der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie – Medizinische Fakultät, Ain Shams University Women’s Hospital entsprechen .

Einwilligungsverfahren:

Der Prüfer stellt sicher, dass ein angemessenes Einwilligungsverfahren vorhanden ist, um sicherzustellen, dass potenzielle Versuchspersonen oder ihre bevollmächtigten Vertreter vollständig über die Art und Ziele der klinischen Studie, die Vorteile der Studienteilnahme und ihre Rechte als Versuchspersonen informiert sind . Der Prüfarzt holt eine schriftliche, unterschriebene Einverständniserklärung jedes Probanden oder des bevollmächtigten Vertreters des Probanden ein, bevor er studienspezifische Verfahren an dem Probanden durchführt. Der Prüfarzt behält das Original der unterschriebenen Einverständniserklärung.

Thema Vertraulichkeit:

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