Ketamina e disfunzione cognitiva postoperatoria (POCK)
La prevenzione della disfunzione cognitiva postoperatoria da ketamina: uno studio prospettico multicentrico randomizzato in cieco controllato con placebo in pazienti anziani sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva
Oltre 30 milioni di pazienti richiedono un intervento chirurgico importante ogni anno solo negli Stati Uniti e più della metà di essi viene eseguito su pazienti di età superiore ai 60 anni. La disfunzione cognitiva post-operatoria (POCD) è una complicanza fondamentale di questi interventi chirurgici e colpisce fino al 40% dei pazienti chirurgici di età superiore ai 60 anni alla dimissione dall'ospedale. Nonostante studi longitudinali controllati abbiano dimostrato che il POCD è transitorio, è associato a delirio, mortalità più elevata, pensionamento anticipato e maggiore utilizzo dell'assistenza finanziaria sociale. I fattori di rischio clinico identificati per entrambi includono l'età avanzata, il tipo di intervento chirurgico, il deterioramento cognitivo preesistente e la tossicodipendenza. Noi e altri abbiamo fornito la prova che la risposta infiammatoria innescata dal trauma chirurgico e dal dolore può contribuire allo sviluppo del delirio e del deterioramento cognitivo dopo l'intervento chirurgico.
La ketamina, un antagonista del recettore dell'acido N-metil-D-aspartico, è comunemente usata in anestesia e analgesia postoperatoria. Riducendo sia il dolore che gli effetti eccitotossici del glutammato sulle cellule cerebrali neuronali e microgliali, contribuisce a attenuare il processo neuroinfiammatorio associato alla chirurgia. Un recente corpus di prove ha dimostrato che la ketamina riduce il comportamento di tipo depressivo indotto da stimoli infiammatori o indotti dallo stress nei topi. È stato anche scoperto che la ketamina riduce i livelli di biomarcatori infiammatori nei pazienti cardiochirurgici.
La chirurgia ortopedica è una situazione ad alto rischio per lo sviluppo di disfunzioni cognitive postoperatorie. Nei pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca, la prevalenza di POCD è del 26% una settimana dopo l'intervento e si riduce al 10% a 3 mesi dall'intervento, e una prevalenza simile si riscontra 12 mesi dopo l'intervento. Il delirio postoperatorio è associato ad un aumentato rischio di POCD. Centinaia di migliaia di pazienti > 60 anni vengono sottoposti a procedure ortopediche elettive ogni anno in tutto il mondo.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il disegno consiste in uno studio prospettico multicentrico randomizzato in cieco controllato con placebo in pazienti anziani sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva.
I pazienti saranno informati durante la visita pre-anestetica, da 7 a 30 giorni prima dell'intervento. Saranno randomizzati il giorno prima dell'intervento chirurgico. Lo stato cognitivo e depressivo al basale sarà valutato proprio il giorno prima dell'intervento chirurgico con test cognitivi. Verranno registrati punteggi autosomministrati per valutare la depressione, l'ansia e la qualità della vita.
Il giorno dell'intervento, i pazienti del gruppo sperimentale riceveranno un bolo di bassa dose endovenosa (sub-anestetico) di 0,5 mg/kg di ketamina dopo l'induzione dell'anestesia. I pazienti nel gruppo di controllo riceveranno un bolo di una normale soluzione salina per via endovenosa dopo l'induzione dell'anestesia.
Da G0 (2 ore dopo la fine dell'intervento) a G7 o dimissione dall'ospedale se precedente, saranno misurati e registrati delirio, dolore, eventi clinici e psichiatrici avversi.
Le funzioni cognitive, il dolore neuropatico, la depressione, l'ansia e la qualità della vita saranno valutate al G7 o alla dimissione dall'ospedale se precedente e al D90.
I marcatori infiammatori saranno misurati prima dell'intervento chirurgico, a D1, D7 o alla dimissione dall'ospedale se precedente e D90.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Île-de-France
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Paris, Île-de-France, Francia, 75012
- AP-HP - hôpital Saint-Antoine
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti di età pari o superiore a 60 anni
- Competente a fornire il consenso informato
- Sottoposto a chirurgia ortopedica maggiore elettiva in anestesia generale
- Pazienti con e senza malattia neurodegenerativa preesistente
Criteri di esclusione:
- Paziente moribondo o in cura palliativa
- Durata prevista della degenza in ospedale < 48 ore
- Paziente sotto tutela o curatela
- Procedura chirurgica eseguita in anestesia spinale o epidurale senza anestesia generale
- Chirurgia d'urgenza (es. frattura dell'anca d'urgenza)
- Pazienti con una nota allergia alla ketamina
- Controindicazione per la ketamina: ipertensione arteriosa grave e incontrollata o cuore grave (FEVG<25%)
- Paziente con glaucoma o storia di tireotossicosi
- Grave disturbo dell'audizione o della vista
- Pazienti con anamnesi di abuso di droghe (ad es. ketamina, cocaina, eroina, anfetamina, metanfetamina, MDMA (metilendiossimetamfetamina), fenciclidina, acido lisergico, mescalina, psilocibina)
- Pazienti che assumono farmaci antipsicotici (ad es. clorpromazina, clozapina, olanzapina, risperidone, aloperidolo, quetiapina, risperidone, paliperidone, amisulpride, sertindolo)
- Pazienti con grave epatopatia alcolica (TP<50% e/o bilirubina > 50 µmol/L)
- Donna incinta o che allatta
- Paziente che non parla francese
- Assenza di consenso informato o richiesta di non partecipazione allo studio
- Non iscrizione alla previdenza sociale
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Ketamina
I pazienti in questo gruppo sperimentale riceveranno un bolo di bassa dose endovenosa (subanestetico) di 0,5 mg/kg di ketamina dopo l'induzione dell'anestesia.
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Un bolo di bassa dose endovenosa (subanestetico) di 0,5 mg/kg di ketamina dopo l'induzione dell'anestesia.
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo
I pazienti in questo gruppo di controllo riceveranno un bolo di una normale soluzione salina per via endovenosa dopo l'induzione dell'anestesia.
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Un bolo di una normale soluzione fisiologica endovenosa dopo l'induzione dell'anestesia.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Proporzione di disfunzione cognitiva postoperatoria precoce
Lasso di tempo: Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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POCD valutato utilizzando il test MoCA (Montreal Cognitive Assessment) e altri test cognitivi inclusi nel calcolo del punteggio Z combinato
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Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tipo di disfunzione cognitiva postoperatoria
Lasso di tempo: Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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La valutazione dovrebbe basarsi sulle differenze tra le prestazioni pre e postoperatorie (7 giorni o alla dimissione dall'ospedale se precedente e 3 mesi o prima alla visita chirurgica di follow-up a seconda delle pratiche dei diversi centri).
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Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Gravità della disfunzione cognitiva postoperatoria
Lasso di tempo: Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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La valutazione dovrebbe basarsi sulle differenze tra le prestazioni pre e postoperatorie (7 giorni o alla dimissione dall'ospedale se precedente e 3 mesi o prima alla visita chirurgica di follow-up a seconda delle pratiche dei diversi centri).
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Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Il metodo di valutazione della confusione per l'unità di terapia intensiva (CAM-ICU)
Lasso di tempo: 7 giorni prima dell'intervento chirurgico o della dimissione dall'ospedale
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Le misurazioni inizieranno dal giorno 0 postoperatorio, due ore dopo la fine dell'intervento chirurgico, fino al giorno 7 o alla dimissione dall'ospedale, se precedente, due volte al giorno (mattina e sera) con almeno 6 ore tra due misurazioni consecutive.
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7 giorni prima dell'intervento chirurgico o della dimissione dall'ospedale
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Delirio postoperatorio precoce
Lasso di tempo: 7 giorni dopo l'intervento
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Pazienti con almeno un episodio di delirio misurato dai punteggi CAM (metodo di valutazione della confusione) o CAM-ICU (adattamento utilizzato in unità di terapia intensiva) tra il giorno 0 e il giorno 7
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7 giorni dopo l'intervento
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Depressione
Lasso di tempo: Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Depressione valutata utilizzando la Geriatric Depression Scale (GDS)
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Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Ansia
Lasso di tempo: Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Ansia valutata utilizzando l'Hospital and Anxiety Depression Scale.
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Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Stato del dolore: scala analogica visiva
Lasso di tempo: Il giorno prima dell'intervento, nei giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Punteggi del dolore valutati dalla scala analogica visiva riportata dal paziente.
Dolore neuropatico a 3 mesi misurato dal questionario DN4 (Douleur Neuropathique en 4 domande).
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Il giorno prima dell'intervento, nei giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Tempo dalla chirurgia al POCD.
Lasso di tempo: Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Tempo di insorgenza di POCD (precoce o tardivo) e sua associazione con il delirio postoperatorio
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Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Stato cognitivo preesistente
Lasso di tempo: Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Stato cognitivo preesistente misurato dal punteggio Z combinato preoperatorio per le funzioni cognitive e la sua associazione con il verificarsi di delirio postoperatorio
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Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Punteggio di Charlson preoperatorio per le comorbidità
Lasso di tempo: Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Preoperatoria piaga di Charlson per comorbilità e la sua associazione con il verificarsi di delirio postoperatorio
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Giorni 7 e 90 dopo l'intervento
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Eventi avversi gravi intraoperatori
Lasso di tempo: Giorno 7
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Eventi avversi gravi intraoperatori come sanguinamento che richiede almeno 2 unità di globuli rossi o durata prolungata inaspettata dell'intervento chirurgico e la loro associazione con il delirio postoperatorio.
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Giorno 7
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Eventi avversi postoperatori
Lasso di tempo: Giorno 7
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Complicanze precoci post-operatorie (reintervento, riammissione ospedaliera, sanguinamento, trasfusione, sepsi, ipossiemia, disturbi del sodio, farmaci specifici, presenza o assenza di un programma riabilitativo specifico) registrate dalle cartelle dei pazienti e loro associazione con il delirio postoperatorio.
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Giorno 7
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Durata della degenza ospedaliera
Lasso di tempo: Giorno 90
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Durata della degenza ospedaliera valutata dai dati medici amministrativi dei pazienti in giorni
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Giorno 90
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Causa di morte
Lasso di tempo: Giorno 90
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Causa di morte come arresto cardio-respiratorio postoperatorio e degrado delle condizioni generali
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Giorno 90
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Riammissione in ospedale
Lasso di tempo: Giorno 90
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Riammissione ospedaliera durante il follow up, qualunque sia l'eziologia
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Giorno 90
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Biomarcatori infiammatori
Lasso di tempo: Giorno 90
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Livelli di biomarcatori infiammatori (proteina C reattiva, interleuchina-6, interleuchina-2, TNFalfa, peptide natriuretico di tipo B e troponina) e loro associazione con l'insorgenza di delirio postoperatorio e POCD a lungo termine
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Giorno 90
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Qualità della vita valutata grazie alla scala SF-36
Lasso di tempo: Giorno 90
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La qualità della vita valutata grazie alla scala SF-36 è un questionario di 36 voci riportato dal paziente che copre otto domini di salute: funzionamento fisico (10 voci), dolore corporeo (2 voci), limitazioni di ruolo dovute a problemi di salute fisica (4 voci ), limitazioni di ruolo dovute a problemi personali o emotivi (4 item), benessere emotivo (5 item), funzionamento sociale (2 item), energia/affaticamento (4 item) e percezioni generali sulla salute (5 item).
I punteggi per ogni dominio vanno da 0 a 100, con un punteggio più alto che definisce uno stato di salute più favorevole
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Giorno 90
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Franck Verdonk, MD, PhD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Zorumski CF, Nagele P, Mennerick S, Conway CR. Treatment-Resistant Major Depression: Rationale for NMDA Receptors as Targets and Nitrous Oxide as Therapy. Front Psychiatry. 2015 Dec 9;6:172. doi: 10.3389/fpsyt.2015.00172. eCollection 2015.
- Kurdi MS, Theerth KA, Deva RS. Ketamine: Current applications in anesthesia, pain, and critical care. Anesth Essays Res. 2014 Sep-Dec;8(3):283-90. doi: 10.4103/0259-1162.143110.
- Jabre P, Combes X, Lapostolle F, Dhaouadi M, Ricard-Hibon A, Vivien B, Bertrand L, Beltramini A, Gamand P, Albizzati S, Perdrizet D, Lebail G, Chollet-Xemard C, Maxime V, Brun-Buisson C, Lefrant JY, Bollaert PE, Megarbane B, Ricard JD, Anguel N, Vicaut E, Adnet F; KETASED Collaborative Study Group. Etomidate versus ketamine for rapid sequence intubation in acutely ill patients: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2009 Jul 25;374(9686):293-300. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60949-1. Epub 2009 Jul 1.
- Riou B, Lecarpentier Y, Viars P. Inotropic effect of ketamine on rat cardiac papillary muscle. Anesthesiology. 1989 Jul;71(1):116-25. doi: 10.1097/00000542-198907000-00020.
- Riou B, Viars P, Lecarpentier Y. Effects of ketamine on the cardiac papillary muscle of normal hamsters and those with cardiomyopathy. Anesthesiology. 1990 Nov;73(5):910-8. doi: 10.1097/00000542-199011000-00019.
- Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Georgiou P, Fischell J, Elmer GI, Alkondon M, Yuan P, Pribut HJ, Singh NS, Dossou KS, Fang Y, Huang XP, Mayo CL, Wainer IW, Albuquerque EX, Thompson SM, Thomas CJ, Zarate CA Jr, Gould TD. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 2016 May 26;533(7604):481-6. doi: 10.1038/nature17998. Epub 2016 May 4.
- Harraz MM, Tyagi R, Cortes P, Snyder SH. Antidepressant action of ketamine via mTOR is mediated by inhibition of nitrergic Rheb degradation. Mol Psychiatry. 2016 Mar;21(3):313-9. doi: 10.1038/mp.2015.211. Epub 2016 Jan 19.
- Hudetz JA, Patterson KM, Iqbal Z, Gandhi SD, Byrne AJ, Hudetz AG, Warltier DC, Pagel PS. Ketamine attenuates delirium after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2009 Oct;23(5):651-7. doi: 10.1053/j.jvca.2008.12.021. Epub 2009 Feb 23.
- Arrowsmith JE, Harrison MJ, Newman SP, Stygall J, Timberlake N, Pugsley WB. Neuroprotection of the brain during cardiopulmonary bypass: a randomized trial of remacemide during coronary artery bypass in 171 patients. Stroke. 1998 Nov;29(11):2357-62. doi: 10.1161/01.str.29.11.2357.
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
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Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Disordini mentali
- Processi patologici
- Complicanze postoperatorie
- Disturbi neurocognitivi
- Disturbi cognitivi
- Disfunzione cognitiva
- Complicanze cognitive postoperatorie
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti neurotrasmettitori
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Depressori del sistema nervoso centrale
- Agenti del sistema nervoso periferico
- Analgesici
- Agenti del sistema sensoriale
- Anestetico, Dissociativo
- Anestetici, per via endovenosa
- Anestetici, Generale
- Anestetici
- Antagonisti degli aminoacidi eccitatori
- Agenti di aminoacidi eccitatori
- Ketamina
Altri numeri di identificazione dello studio
- P150910
- 2016-000691-16 (Numero EudraCT)
- PHRC-15-15-0534 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: French Ministry of Health)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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