Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di Danirixin co-somministrato con oseltamivir nel trattamento di adulti ospedalizzati con influenza

Criterio di inclusione:

• Adulti di età pari o superiore a 18 anni (secondo le leggi locali) al momento della firma del consenso informato.
• Presenza di febbre (>=38.0 gradi Celsius [>=100,4 degree Fahrenheit] per qualsiasi via) al basale (iscrizione) o anamnesi di febbre/febbre durante le 48 ore precedenti.
• Saturazione di ossigeno (O2) <95% nell'aria ambiente mediante metodo transcutaneo OPPURE necessità di ossigenazione supplementare (ventilazione non invasiva, maschera facciale, facetent, cannula nasale, ecc.) o supporto ventilatorio (ventilazione meccanica, pressione positiva delle vie aeree a due livelli [BIPAP], pressione positiva continua delle vie aeree [CPAP]) o aumento del fabbisogno di supplementazione di ossigeno >=2 litri per i soggetti con dipendenza cronica dall'ossigeno. Per quei soggetti con una storia di ipossia cronica (senza ossigeno supplementare), una saturazione di ossigeno di almeno il 3% al di sotto della saturazione di ossigeno di base storica del soggetto.
• E almeno 2 dei seguenti 3: frequenza respiratoria >24 respiri al minuto. Per quei soggetti che necessitano di supporto ventilatorio o supplementazione di ossigeno, tale requisito è derogato; frequenza cardiaca >100 battiti al minuto; SBP <90 millimetri di mercurio (mm Hg).
• Gravità dei sintomi all'arruolamento: 1) I soggetti ospedalizzati meno gravi sono quelli che (ma non limitati a): sono emodinamicamente stabili; può richiedere l'ossigenazione con maschera facciale, facetent, cannula nasale, ecc; può o non può avere segni radiologici di malattia del tratto respiratorio inferiore; o hanno esacerbazione di una malattia cronica sottostante, tra cui asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o altre condizioni cardiovascolari che non portano a compromissione emodinamica. 2) I soggetti ricoverati in condizioni critiche sono coloro che (ma non limitati a): necessitano di CPAP, BIPAP, ventilazione meccanica; avere instabilità emodinamica (con o senza supporto pressorio); o hanno un coinvolgimento del sistema nervoso centrale (ad esempio encefalopatia, encefalite).
• Presenza di influenza che, a giudizio dello sperimentatore, richiede il ricovero in ospedale per il trattamento e le cure di supporto
• Insorgenza dei sintomi influenzali entro 6 giorni prima dell'arruolamento nello studio. I sintomi possono includere tosse, dispnea, mal di gola, febbre, mialgia, mal di testa, sintomi nasali (rinorrea, congestione), affaticamento, diarrea, nausea e vomito.
• Un risultato positivo da un test rapido per l'influenza (fornito da GlaxoSmithKline [GSK]) o altro test diagnostico di laboratorio locale disponibile
• Criteri renali al basale come segue: 1) Coorti sentinella: funzionalità renale normale: clearance della creatinina al basale entro i normali intervalli di riferimento (>=80 millilitri al minuto (mL/min) per i primi circa 30 soggetti arruolati; compromissione renale lieve: clearance della creatinina al basale di 50-79 mL/min per i successivi circa 10 soggetti arruolati nella coorte sentinella; Compromissione renale moderata: clearance della creatinina al basale di 30-49 mL/min per i successivi circa 10 soggetti arruolati nella coorte sentinella. 2) Coorti post-sentinella: funzionalità renale normale, compromissione renale lieve o moderata: clearance della creatinina >30 ml/min.

• Test di funzionalità epatica di base: i soggetti saranno inclusi se:

  1. L'ALT è <=5 volte il limite superiore della norma (ULN) e la bilirubina è <=2 volte l'ULN
  2. L'ALT è >5 ma <=8 volte l'ULN e la bilirubina è <1,5 volte l'ULN
• I soggetti di sesso maschile o femminile potrebbero essere idonei se: I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono rispettare i requisiti contraccettivi altamente efficaci pre-specificati dal momento della prima dose del farmaco in studio fino ad almeno 36 ore (cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco in studio. 1) Vasectomia con documentazione di azoospermia 2) Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle seguenti opzioni contraccettive: Impianto sottocutaneo contraccettivo; Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico; Progestinico iniettabile; Anello vaginale contraccettivo; Cerotti contraccettivi percutanei
• Per le femmine, potenziale non riproduttivo definito come: 1) femmine in pre-menopausa con una delle seguenti condizioni: legatura delle tube documentata; Procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale; Isterectomia; Ovariectomia bilaterale documentata 2) Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo compatibili con la menopausa (fare riferimento agli intervalli di riferimento di laboratorio per i livelli di conferma)]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. 3) Potenziale riproduttivo e accetta di seguire una delle opzioni elencate nell'elenco modificato dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo (FRP) dalla prima dose del farmaco in studio fino ad almeno 36 ore dopo l'ultima dose dello studio farmaci e completamento della visita post-trattamento (PT) giorno 3. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.
• Soggetti disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto a partecipare allo studio e ad aderire alle procedure stabilite nel protocollo O Rappresentante legalmente riconosciuto (LAR) disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto a nome del soggetto a partecipare allo studio per adulti incoscienti e coloro che non sono in grado di acconsentire a causa della loro condizione medica (ad es. troppo debole o debilitato, grave mancanza di respiro), a causa di problemi di alfabetizzazione o inclusi come consentito dalle autorità di regolamentazione locali, dal comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico indipendente (IEC) o dalle leggi locali.
• Soggetti francesi: in Francia, un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria di previdenza sociale.

Criteri di esclusione:

• Soggetti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non sopravvivranno probabilmente alle successive 48 ore oltre il basale;
• Immunosoppressione, dovuta a condizioni immunosoppressive primarie, come anamnesi di sindromi da immunodeficienza ereditaria, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o condizioni secondarie, come farmaci immunosoppressivi, trapianto di cellule staminali o di organi solidi o tumori maligni;
• Malattia epatica in atto documentata (inclusa l'epatite A, B o C) o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici);

• Test di funzionalità epatica al basale: i soggetti saranno esclusi se:

  1. ALT > 8 volte l'ULN
  2. La bilirubina è > 2 volte l'ULN
• Criteri dell'intervallo QT corretto (QTc): intervallo QT corretto utilizzando la formula di Bazette (QTcB) o intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >480 millisecondi (msec) o >500 msec con blocco di branca;
• Per i soggetti arruolati nelle coorti sentinella: diabete mellito e malattia renale cronica;
• Soggetti che richiedono dialisi o sono in terapia sostitutiva renale;
• Soggetti che richiedono l'ossigenazione extra corporea della membrana (ECMO) al basale (i soggetti arruolati che successivamente richiedono l'ECMO possono continuare nello studio)
• Donne in stato di gravidanza come determinato da un test ultrasensibile positivo alla gonadotropina corionica umana (hCG) prima della somministrazione o donne che allattano al seno;
• Soggetti che hanno ricevuto altri trattamenti per l'influenza inclusi vitaglutam, umifenovir e inibitori della neuraminidasi (oseltamivir, zanamivir, peramivir) per più di 72 ore durante l'attuale malattia acuta;
• Soggetti che hanno ricevuto immunoglobuline entro 6 mesi dallo screening o dalla somministrazione pianificata di uno qualsiasi di questi prodotti durante il periodo di trattamento.
• Soggetti trattati con farmaci citotossici o immunosoppressori entro sei mesi dall'arruolamento nello studio. Sono consentiti glucocorticoidi topici, intrarticolari o inalatori, inibitori topici della calcineurina o imiquimod.
• Storia nota di abuso di droghe entro 6 mesi dall'inizio dello studio.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o Monitor medico, controindica la loro partecipazione.
• Conta assoluta dei neutrofili <1,0 giga per litro (Gi/L)
• Soggetti che hanno partecipato a una sperimentazione clinica utilizzando un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale (a seconda di quale sia più a lungo).