Studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Danirixin administrerat tillsammans med oseltamivir vid behandling av vuxna inlagda på sjukhus med influensa

Inklusionskriterier:

• Vuxna 18 år (enligt lokala lagar) gamla och äldre vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Förekomst av feber (>=38,0 grad Celsius [>=100,4 grader Fahrenheit] på valfri väg) vid Baseline (inskrivning) eller historia av feber/feber under de 48 timmarna innan.
• Syrgasmättnad (O2) <95 % på rumsluften genom transkutan metod ELLER behov av ytterligare syresättning (icke-invasiv ventilation, ansiktsmask, facetent, näskanyl, etc) eller ventilatorstöd (mekanisk ventilation, tvånivås positivt luftvägstryck [BIPAP], kontinuerligt positivt luftvägstryck [CPAP]) eller ökat syretillskottsbehov på >=2 liter för försökspersoner med kroniskt syreberoende. För de försökspersoner med en historia av kronisk hypoxi (utan extra syrgas), en syremättnad på minst 3 % under patientens historiska syremättnad vid baslinjen.
• Och minst 2 av följande 3: andningsfrekvens >24 andetag per minut. För de försökspersoner som behöver ventilatorstöd eller syrgastillskott är detta krav undantaget; hjärtfrekvens >100 slag per minut; SBP <90 millimeter kvicksilver (mm Hg).
• Svårighetsgraden av symtomen vid inskrivningen: 1) Mindre svåra patienter som är inlagda på sjukhus är de som (men inte begränsat till): är hemodynamiskt stabila; kan kräva syresättning med ansiktsmask, facetent, näskanyl, etc; kan eller kanske inte har radiologiska tecken på sjukdom i de nedre luftvägarna; eller har förvärring av underliggande kronisk sjukdom, inklusive astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller andra kardiovaskulära tillstånd som inte leder till hemodynamisk kompromiss. 2) Kritiskt sjuka inlagda patienter är de som (men inte begränsat till): kräver CPAP, BIPAP, mekanisk ventilation; ha hemodynamisk instabilitet (med eller utan pressorstöd); eller har engagemang i centrala nervsystemet (exempelvis encefalopati, encefalit).
• Förekomst av influensa som enligt utredarens bedömning kräver sjukhusvistelse för behandling och stödjande vård
• Debut av influensasymtom inom 6 dagar före studieinskrivning. Symtomen kan vara hosta, dyspné, halsont, feber, myalgi, huvudvärk, nasala symtom (rinorré, trängsel), trötthet, diarré, illamående och kräkningar.
• Ett positivt resultat från ett snabbt influensatest (tillhandahålls av GlaxoSmithKline [GSK]) eller annat tillgängligt lokalt diagnostiskt laboratorietest
• Baslinjekriterier för njurfunktion enligt följande: 1) Sentinel-kohorter: Normal njurfunktion: Baslinjekreatininclearance inom normala referensintervall (>=80 milliliter per minut (mL/min) för de första cirka 30 inskrivna försökspersonerna; Lätt nedsatt njurfunktion: Baslinjekreatininclearance av 50-79 ml/min för de kommande cirka 10 försökspersonerna som skrivs in i sentinel-kohorten; Måttligt nedsatt njurfunktion: Baslinjekreatininclearance på 30-49 ml/min för de kommande cirka 10 försökspersonerna som inkluderades i sentinel-kohorten. 2) Kohorter efter sentinel: Normal njurfunktion, lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion: kreatininclearance >30 ml/min.

• Baslinjeleverfunktionstester: Försökspersoner kommer att inkluderas om:

  1. ALAT är <=5 gånger den övre normalgränsen (ULN) och bilirubin är <=2 gånger ULN
  2. ALT är >5 men <=8 gånger ULN och bilirubin är < 1,5 gånger ULN
• Manliga eller kvinnliga försökspersoner kan vara berättigade om: Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste uppfylla de i förväg specificerade högeffektiva preventivmedelskraven från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet till minst 36 timmar (fem halveringstider) efter den sista dosen av studiemedicin. 1) Vasektomi med dokumentation av azoospermi 2) Manlig kondom plus partneranvändning av något av preventivmedelsalternativen nedan: Preventivmedel subdermalt implantat; Intrauterin enhet eller intrauterint system; Oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen; Injicerbart gestagen; Preventivmedel vaginal ring; Perkutana p-plåster
• För kvinnor, icke-reproduktionspotential definierad som: 1) Premenopausala kvinnor med något av följande: Dokumenterad tubal ligering; Dokumenterad hysteroskopisk tubalocklusionsprocedur med uppföljande bekräftelse av bilateral tubalocklusion; Hysterektomi; Dokumenterad bilateral oforektomi 2) Postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer som överensstämmer med klimakteriet (se laboratoriets referensintervall för bekräftande nivåer)]. Kvinnor som går på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de mycket effektiva preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. 3) Reproduktionspotential och samtycker till att följa ett av alternativen listade i den modifierade listan över mycket effektiva metoder för att undvika graviditet hos kvinnor med reproduktionspotential (FRP) från den första dosen av studiemedicin till minst 36 timmar efter den sista studiedosen medicinering och slutförande av efterbehandlingen (PT) Dag 3 besök. Utredaren är ansvarig för att se till att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder.
• Försökspersoner som är villiga och kan ge skriftligt informerat samtycke att delta i studien och att följa de förfaranden som anges i protokollet ELLER Legally acceptable representant (LAR) som vill och kan ge skriftligt informerat samtycke å försökspersonens vägnar att delta i studien för medvetslösa vuxna och de som inte kan ge sitt samtycke på grund av sitt medicinska tillstånd (t.ex. för svag eller försvagad, allvarlig andnöd), på grund av läskunnighetsproblem eller inkluderade enligt lokala tillsynsmyndigheter, institutionell granskningsnämnd (IRB)/oberoende etisk kommitté (IEC) eller lokala lagar.
• Franska ämnen: I Frankrike kommer ett ämne att vara berättigat att inkluderas i denna studie endast om det antingen är anslutet till eller en förmånstagare i en socialförsäkringskategori.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner som, enligt utredarens åsikt, sannolikt inte kommer att överleva de kommande 48 timmarna efter baslinjen;
• Immunsuppression, oavsett om det beror på primära immunsuppressiva tillstånd, såsom historia av ärftliga immunbristsyndrom, infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller sekundära tillstånd, såsom immunsuppressiv medicinering, stamcells- eller solida organtransplantation, eller malignitet;
• Dokumenterad aktuell leversjukdom (inklusive hepatit A, B eller C), eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar);

• Baslinjeleverfunktionstester: Försökspersoner kommer att exkluderas om:

  1. ALT >8 gånger ULN
  2. Bilirubin är >2 gånger ULN
• Kriterier för korrigerat QT-intervall (QTc): Korrigerat QT-intervall med Bazettes formel (QTcB) eller korrigerat QT-intervall med Fridericia forumula (QTcF) >480 millisekund (ms) eller >500 msek med grenblock;
• För försökspersoner inskrivna i sentinel-kohorterna: diabetes mellitus och kronisk njursjukdom;
• Försökspersoner som behöver dialys eller är på njurersättningsterapier;
• Försökspersoner som kräver extra kroppsmembransyresättning (ECMO) vid baslinjen (inskrivna försökspersoner som därefter behöver ECMO kan fortsätta i studien)
• Kvinnor som är gravida enligt ett positivt ultrakänsligt test för humant koriongonadotropin (hCG) före dosering eller kvinnor som ammar;
• Försökspersoner som fått andra behandlingar för influensa inklusive vitaglutam, umifenovir och neuraminidashämmare (oseltamivir, zanamivir, peramivir) i mer än 72 timmar under pågående akut sjukdom;
• Försökspersoner som fått immunglobuliner inom 6 månader efter screening eller planerad administrering av någon av dessa produkter under behandlingsperioden.
• Försökspersoner som behandlats med cytotoxiska eller immunsuppressiva läkemedel inom sex månader efter anmälan till studien. Aktuella, intraartikulärt injicerade eller inhalerade glukokortikoider, topiska kalcineurinhämmare eller imiquimod är tillåtna.
• Känd historia av drogmissbruk inom 6 månader efter studiestart.
• Tidigare känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Absolut antal neutrofiler <1,0 giga per liter (Gi/L)
• Försökspersoner som har deltagit i en klinisk prövning med en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten (beroende på vilket som är längre).