Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de danirixina coadministrada con oseltamivir en el tratamiento de adultos hospitalizados con influenza

Criterios de inclusión:

• Adultos mayores de 18 años (según las leyes locales) en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Presencia de fiebre (>=38.0 grado Celsius [>=100.4 grados Fahrenheit] por cualquier vía) en el inicio (inscripción) o antecedentes de fiebre/febrilidad durante las 48 horas anteriores.
• Saturación de oxígeno (O2) <95 % en aire ambiente por método transcutáneo O necesidad de oxigenación suplementaria (ventilación no invasiva, mascarilla facial, facetent, cánula nasal, etc.) o asistencia respiratoria (ventilación mecánica, presión positiva en las vías respiratorias de dos niveles [BIPAP], presión positiva continua en las vías respiratorias [CPAP]) o aumento en el requerimiento de suplemento de oxígeno de >=2 litros para sujetos con dependencia crónica de oxígeno. Para aquellos sujetos con antecedentes de hipoxia crónica (sin oxígeno suplementario), una saturación de oxígeno de al menos un 3 % por debajo de la saturación de oxígeno de referencia histórica del sujeto.
• Y al menos 2 de los 3 siguientes: frecuencia respiratoria >24 respiraciones por minuto. Para aquellos sujetos que requieren soporte de ventilación o suplementos de oxígeno, no se aplica este requisito; frecuencia cardíaca >100 latidos por minuto; PAS <90 milímetros de mercurio (mm Hg).
• Gravedad de los síntomas en el momento de la inscripción: 1) Los sujetos hospitalizados menos graves son aquellos que (entre otros): están hemodinámicamente estables; puede requerir oxigenación con mascarilla, facetent, cánula nasal, etc.; puede o no tener signos radiológicos de enfermedad del tracto respiratorio inferior; o tiene una exacerbación de una enfermedad crónica subyacente, como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otras afecciones cardiovasculares que no conducen a un compromiso hemodinámico. 2) Los sujetos hospitalizados críticamente enfermos son aquellos que (entre otros): requieren CPAP, BIPAP, ventilación mecánica; tienen inestabilidad hemodinámica (con o sin soporte presor); o tienen afectación del sistema nervioso central (por ejemplo, encefalopatía, encefalitis).
• Presencia de influenza que, a juicio del investigador, requiere hospitalización para recibir tratamiento y atención de apoyo.
• Inicio de los síntomas de influenza dentro de los 6 días anteriores a la inscripción en el estudio. Los síntomas pueden incluir tos, disnea, dolor de garganta, fiebre, mialgias, dolor de cabeza, síntomas nasales (rinorrea, congestión), fatiga, diarrea, náuseas y vómitos.
• Un resultado positivo de una prueba rápida de influenza (proporcionada por GlaxoSmithKline [GSK]) u otra prueba de diagnóstico de laboratorio local disponible
• Criterios renales basales de la siguiente manera: 1) Cohortes centinela: función renal normal: aclaramiento de creatinina basal dentro de los rangos de referencia normales (>=80 mililitros por minuto (mL/min) para los primeros aproximadamente 30 sujetos inscritos; insuficiencia renal leve: aclaramiento de creatinina basal de 50-79 ml/min para los próximos 10 sujetos inscritos en la cohorte centinela Insuficiencia renal moderada: Aclaramiento de creatinina inicial de 30-49 ml/min para los próximos 10 sujetos inscritos en la cohorte centinela. 2) Cohortes post centinela: función renal normal, insuficiencia renal leve o moderada: aclaramiento de creatinina > 30 ml/min.

• Pruebas de función hepática de referencia: los sujetos se incluirán si:

  1. ALT es <= 5 veces el límite superior normal (ULN) y la bilirrubina es <= 2 veces el ULN
  2. ALT es >5 pero <=8 veces el ULN y la bilirrubina es <1,5 veces el ULN
• Los sujetos masculinos o femeninos podrían ser elegibles si: Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los requisitos anticonceptivos altamente efectivos preespecificados desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta al menos 36 horas (cinco vidas medias) después la última dosis del medicamento del estudio. 1) Vasectomía con documentación de azoospermia 2) Condón masculino más uso por parte de la pareja de una de las siguientes opciones anticonceptivas: implante subdérmico anticonceptivo; Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; Anticonceptivos orales, combinados o con progestágeno solo; progestágeno inyectable; anillo vaginal anticonceptivo; Parches anticonceptivos percutáneos
• Para las mujeres, el potencial no reproductivo se define como: 1) Mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes: Ligadura de trompas documentada; Procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral; Histerectomía; Ooforectomía bilateral documentada 2) Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con niveles simultáneos de hormona folículo estimulante (FSH) y estradiol compatibles con la menopausia (consulte los rangos de referencia de laboratorio para niveles de confirmación)]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. 3) Potencial reproductivo y acepta seguir una de las opciones enumeradas en la Lista modificada de métodos altamente efectivos para evitar el embarazo en mujeres con potencial reproductivo (FRP) desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta al menos 36 horas después de la última dosis del estudio. medicación y finalización de la visita del día 3 posterior al tratamiento (PT). El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.
• Sujetos dispuestos y capaces de dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y adherirse a los procedimientos establecidos en el protocolo O Representante legalmente aceptable (LAR) dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito en nombre del sujeto para participar en el estudio para adultos inconscientes y aquellos incapaces de dar su consentimiento debido a su condición médica (p. demasiado débil o debilitado, dificultad grave para respirar), debido a problemas de alfabetización o incluido según lo permitido por las autoridades reguladoras locales, la junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética independiente (IEC) o las leyes locales.
• Sujetos franceses: en Francia, un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si está afiliado o es beneficiario de una categoría de seguridad social.

Criterio de exclusión:

• Sujetos que, en opinión del investigador, no es probable que sobrevivan las próximas 48 horas más allá del valor inicial;
• Inmunosupresión, ya sea debido a condiciones inmunosupresoras primarias, como antecedentes de síndromes de inmunodeficiencia hereditaria, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o condiciones secundarias, como medicación inmunosupresora, trasplante de células madre o de órganos sólidos, o malignidad;
• Enfermedad hepática actual documentada (incluida la hepatitis A, B o C), o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos);

• Pruebas de función hepática de referencia: los sujetos serán excluidos si:

  1. ALT > 8 veces el ULN
  2. La bilirrubina es >2 veces el ULN
• Intervalo QT corregido (QTc) Criterios: Intervalo QT corregido usando la fórmula de Bazette (QTcB) o Intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 milisegundos (mseg) o >500 mseg con bloqueo de rama;
• Para sujetos inscritos en las cohortes centinela: diabetes mellitus y enfermedad renal crónica;
• Sujetos que requieren diálisis o están en terapias de reemplazo renal;
• Sujetos que requieren oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) al inicio del estudio (los sujetos inscritos que posteriormente requieren ECMO pueden continuar en el estudio)
• Mujeres que están embarazadas según lo determinado por una prueba ultrasensible de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva antes de la dosificación o mujeres que están amamantando;
• Sujetos que recibieron otros tratamientos para la influenza, incluidos vitaglutam, umifenovir e inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir, peramivir) durante más de 72 horas durante la enfermedad aguda actual;
• Sujetos que recibieron cualquier inmunoglobulina dentro de los 6 meses posteriores a la selección o administración planificada de cualquiera de estos productos durante el período de tratamiento.
• Sujetos tratados con fármacos citotóxicos o inmunosupresores dentro de los seis meses posteriores a la inscripción en el estudio. Se permiten glucocorticoides tópicos, intraarticulares o inhalados, inhibidores de la calcineurina tópicos o imiquimod.
• Antecedentes conocidos de abuso de drogas dentro de los 6 meses posteriores al inicio del estudio.
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del investigador o Monitor Médico, contraindique su participación.
• Recuento absoluto de neutrófilos <1,0 giga por litro (Gi/L)
• Sujetos que hayan participado en un ensayo clínico usando un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación (lo que sea más extenso).