Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Danirixin zusammen mit Oseltamivir bei der Behandlung von Erwachsenen, die mit Influenza ins Krankenhaus eingeliefert wurden

Einschlusskriterien:

• Erwachsene, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung 18 Jahre (gemäß den örtlichen Gesetzen) und älter sind.
• Vorhandensein von Fieber (>=38.0 Grad Celsius [>=100,4 Grad Fahrenheit] auf beliebigem Weg) bei Baseline (Einschreibung) oder Vorgeschichte von Fieber/Fieberhaftigkeit in den 48 Stunden zuvor.
• Sauerstoffsättigung (O2) < 95 % der Raumluft durch transkutane Methode ODER Notwendigkeit einer zusätzlichen Sauerstoffversorgung (nicht-invasive Beatmung, Gesichtsmaske, Facette, Nasenkanüle usw.) oder Beatmungsunterstützung (mechanische Beatmung, zweistufiger positiver Atemwegsdruck). [BIPAP], kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck [CPAP]) oder Erhöhung des Sauerstoffergänzungsbedarfs von >=2 Litern bei Patienten mit chronischer Sauerstoffabhängigkeit. Für Probanden mit chronischer Hypoxie in der Vorgeschichte (ohne zusätzlichen Sauerstoff) eine Sauerstoffsättigung von mindestens 3 % unter der historischen Basis-Sauerstoffsättigung des Probanden.
• Und mindestens 2 der folgenden 3: Atemfrequenz > 24 Atemzüge pro Minute. Bei Probanden, die eine Beatmungsunterstützung oder eine Sauerstoffergänzung benötigen, entfällt diese Anforderung; Herzfrequenz >100 Schläge pro Minute; SBP < 90 Millimeter Quecksilbersäule (mm Hg).
• Schweregrad der Symptome bei der Einschreibung: 1) Weniger schwere Krankenhauspatienten sind diejenigen, die (aber nicht beschränkt auf): hämodynamisch stabil sind; kann Sauerstoffversorgung mit Gesichtsmaske, Facette, Nasenkanüle usw. erfordern; kann radiologische Anzeichen einer Erkrankung der unteren Atemwege haben oder nicht; oder eine Verschlimmerung einer zugrunde liegenden chronischen Erkrankung, einschließlich Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder anderer kardiovaskulärer Erkrankungen, die nicht zu einer hämodynamischen Beeinträchtigung führen. 2) Kritisch kranke Patienten im Krankenhaus sind diejenigen, die (aber nicht beschränkt auf): CPAP, BIPAP, mechanische Beatmung benötigen; hämodynamische Instabilität haben (mit oder ohne Pressorunterstützung); oder eine Beteiligung des Zentralnervensystems haben (z. B. Enzephalopathie, Enzephalitis).
• Vorhandensein einer Influenza, die nach Einschätzung des Ermittlers einen Krankenhausaufenthalt zur Behandlung und unterstützenden Versorgung erfordert
• Auftreten von Grippesymptomen innerhalb von 6 Tagen vor Studieneinschluss. Zu den Symptomen können Husten, Atemnot, Halsschmerzen, Fieber, Myalgien, Kopfschmerzen, nasale Symptome (Rhinorrhö, Verstopfung), Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen gehören.
• Ein positives Ergebnis eines Influenza-Schnelltests (bereitgestellt von GlaxoSmithKline [GSK]) oder eines anderen verfügbaren lokalen Labordiagnostiktests
• Nierenkriterien zu Studienbeginn wie folgt: 1) Sentinel-Kohorten: Normale Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance zu Studienbeginn innerhalb normaler Referenzbereiche (>=80 Milliliter pro Minute (ml/min) für die ersten etwa 30 aufgenommenen Probanden; leichte Nierenfunktionsstörung: Kreatinin-Clearance zu Studienbeginn von 50–79 ml/min für die nächsten ungefähr 10 Probanden, die in die Sentinel-Kohorte aufgenommen wurden; Moderate Nierenfunktionsstörung: Baseline-Kreatinin-Clearance von 30–49 ml/min für die nächsten ungefähr 10 Probanden, die in die Sentinel-Kohorte aufgenommen wurden. 2) Post-Sentinel-Kohorten: Normale Nierenfunktion, leichte oder mäßige Nierenfunktionsstörung: Kreatinin-Clearance > 30 ml/min.

• Baseline-Leberfunktionstests: Probanden werden eingeschlossen, wenn:

  1. ALT ist <= das 5-fache der oberen Normgrenze (ULN) und Bilirubin ist <= das 2-fache der ULN
  2. ALT ist >5 aber <=8 mal ULN und Bilirubin ist < 1,5 mal ULN
• Männliche oder weibliche Probanden könnten in Frage kommen, wenn: Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen die vorab festgelegten hochwirksamen Verhütungsanforderungen ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis mindestens 36 Stunden (fünf Halbwertszeiten) danach erfüllen die letzte Dosis der Studienmedikation. 1) Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie 2) Kondom für Männer plus Partnerverwendung einer der folgenden Verhütungsmöglichkeiten: Kontrazeptives subdermales Implantat; Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem; Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein; Injizierbares Gestagen; Vaginalring zur Empfängnisverhütung; Perkutane Verhütungspflaster
• Bei Frauen ist das nicht reproduktive Potenzial wie folgt definiert: 1) Frauen vor der Menopause mit einer der folgenden Eigenschaften: Dokumentierte Eileiterunterbindung; Dokumentierter hysteroskopischer Eileiterverschluss mit anschließender Bestätigung des beidseitigen Eileiterverschlusses; Hysterektomie; Dokumentierte bilaterale Oophorektomie 2) Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und Östradiolspiegel entsprechend der Menopause (siehe Laborreferenzbereiche für bestätigende Spiegel)]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um den postmenopausalen Status vor der Aufnahme in die Studie bestätigen zu können. 3) Fortpflanzungsfähigkeit und erklärt sich damit einverstanden, eine der Optionen zu befolgen, die in der modifizierten Liste hochwirksamer Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft bei Frauen im gebärfähigen Alter (FRP) von der ersten Dosis der Studienmedikation bis mindestens 36 Stunden nach der letzten Dosis der Studie aufgeführt sind Medikation und Abschluss der Nachbehandlung (PT) Besuch am 3. Tag. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.
• Probanden, die bereit und in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie zu erteilen und sich an die im Protokoll angegebenen Verfahren zu halten ODER ein rechtlich akzeptabler Vertreter (LAR), der bereit und in der Lage ist, im Namen des Probanden eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben für bewusstlose Erwachsene und diejenigen, die aufgrund ihres Gesundheitszustands nicht in der Lage sind, sich selbst zuzustimmen (z. zu schwach oder geschwächt, schwere Kurzatmigkeit), aufgrund von Lese- und Schreibproblemen oder eingeschlossen, wie von lokalen Aufsichtsbehörden, Institutional Review Board (IRB)/unabhängigen Ethikkommissionen (IECs) oder lokalen Gesetzen zugelassen.
• Französische Probanden: In Frankreich kommt ein Proband nur dann für die Aufnahme in diese Studie in Frage, wenn er entweder einer Sozialversicherungskategorie angehört oder Anspruch darauf hat.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die nach Meinung des Prüfarztes die nächsten 48 Stunden über den Ausgangswert hinaus wahrscheinlich nicht überleben werden;
• Immunsuppression, sei es aufgrund von primären immunsuppressiven Zuständen, wie z. B. einer Vorgeschichte von vererbten Immunschwächesyndromen, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), oder sekundären Zuständen, wie z. B. immunsuppressive Medikation, Stammzell- oder Organtransplantation oder Malignität;
• Dokumentierte aktuelle Lebererkrankung (einschließlich Hepatitis A, B oder C) oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine);

• Baseline-Leberfunktionstests: Probanden werden ausgeschlossen, wenn:

  1. ALT > das 8-fache der ULN
  2. Bilirubin ist >2 mal ULN
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) Kriterien: Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Bazette-Formel (QTcB) oder korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung von Fridericia forumula (QTcF) > 480 Millisekunden (ms) oder > 500 ms mit Schenkelblock;
• Für Probanden, die in die Sentinel-Kohorten aufgenommen wurden: Diabetes mellitus und chronische Nierenerkrankung;
• Personen, die eine Dialyse benötigen oder sich einer Nierenersatztherapie unterziehen;
• Probanden, die zu Studienbeginn eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) benötigen (eingeschriebene Probanden, die anschließend ECMO benötigen, können an der Studie teilnehmen)
• Frauen, die schwanger sind, wie durch einen positiven Ultrasensitivitätstest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) vor der Verabreichung festgestellt wurde, oder Frauen, die stillen;
• Probanden, die während der aktuellen akuten Erkrankung mehr als 72 Stunden lang andere Behandlungen gegen Influenza erhalten haben, einschließlich Vitaglutam, Umifenovir und Neuraminidase-Inhibitoren (Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir);
• Probanden, die innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder der geplanten Verabreichung eines dieser Produkte während des Behandlungszeitraums Immunglobuline erhalten haben.
• Probanden, die innerhalb von sechs Monaten nach Studieneinschluss mit zytotoxischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden. Topische, intraartikulär injizierte oder inhalierte Glucocorticoide, topische Calcineurin-Inhibitoren oder Imiquimod sind erlaubt.
• Bekannter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Komponenten davon oder Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Absolute Neutrophilenzahl <1,0 Giga pro Liter (Gi/L)
• Probanden, die an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie teilgenommen haben: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats (je nachdem, was ist länger).