Estudo para Avaliar a Eficácia e Segurança da Danirixina Coadministrada com Oseltamivir no Tratamento de Adultos Hospitalizados com Influenza

Critério de inclusão:

• Adultos com 18 anos (de acordo com as leis locais) de idade ou mais no momento da assinatura do consentimento informado.
• Presença de febre (>=38,0 grau Celsius [>=100,4 grau Fahrenheit] por qualquer via) na linha de base (inscrição) ou história de febre/febril durante as 48 horas anteriores.
• Saturação de oxigênio (O2) <95% em ar ambiente por método transcutâneo OU necessidade de qualquer oxigenação suplementar (ventilação não invasiva, máscara facial, facetente, cânula nasal etc.) [BIPAP], pressão positiva contínua nas vias aéreas [CPAP]) ou aumento na necessidade de suplementação de oxigênio de >=2 litros para indivíduos com dependência crônica de oxigênio. Para aqueles indivíduos com histórico de hipóxia crônica (sem oxigênio suplementar), uma saturação de oxigênio de pelo menos 3% abaixo da saturação de oxigênio basal histórica do indivíduo.
• E pelo menos 2 dos 3 seguintes: frequência respiratória > 24 respirações por minuto. Para aqueles indivíduos que necessitam de suporte ventilatório ou suplementação de oxigênio, este requisito é dispensado; frequência cardíaca >100 batimentos por minuto; PAS <90 milímetros de mercúrio (mm Hg).
• Gravidade dos sintomas na inscrição: 1) Indivíduos hospitalizados menos graves são aqueles que (mas não limitados a): estão hemodinamicamente estáveis; pode necessitar de oxigenação com máscara facial, facetente, cânula nasal, etc; pode ou não apresentar sinais radiológicos de doença do trato respiratório inferior; ou ter exacerbação de doença crônica subjacente, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou outras condições cardiovasculares que não levem a comprometimento hemodinâmico. 2) Indivíduos gravemente enfermos hospitalizados são aqueles que (mas não limitados a): requerem CPAP, BIPAP, ventilação mecânica; apresentar instabilidade hemodinâmica (com ou sem suporte pressor); ou tem envolvimento do sistema nervoso central (exemplo encefalopatia, encefalite).
• Presença de influenza que, no julgamento do Investigador, requer hospitalização para tratamento e cuidados de suporte
• Início dos sintomas da gripe dentro de 6 dias antes da inscrição no estudo. Os sintomas podem incluir tosse, dispneia, dor de garganta, febre, mialgias, cefaleias, sintomas nasais (rinorreia, congestão), fadiga, diarreia, náuseas e vómitos.
• Um resultado positivo de um teste rápido de influenza (fornecido pela GlaxoSmithKline [GSK]) ou outro teste de diagnóstico laboratorial local disponível
• Critérios renais basais como segue: 1) Coortes sentinelas: Função renal normal: Depuração basal de creatinina dentro dos intervalos de referência normais (>=80 mililitros por minuto (mL/min) para os primeiros aproximadamente 30 indivíduos inscritos; Insuficiência renal leve: Depuração basal de creatinina de 50-79 mL/min para os próximos aproximadamente 10 indivíduos inscritos na coorte sentinela; Insuficiência renal moderada: Depuração de creatinina basal de 30-49 mL/min para os próximos aproximadamente 10 indivíduos inscritos na coorte sentinela. 2) Coortes pós-sentinela: função renal normal, insuficiência renal leve ou moderada: depuração de creatinina >30mL/min.

• Testes de função hepática de linha de base: Os indivíduos serão incluídos se:

  1. ALT é <= 5 vezes o limite superior do normal (LSN) e a bilirrubina é <= 2 vezes o LSN
  2. ALT é > 5, mas <= 8 vezes o LSN e a bilirrubina é < 1,5 vezes o LSN
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino podem ser elegíveis se: Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os requisitos pré-especificados de contracepção altamente eficaz desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até pelo menos 36 horas (cinco meias-vidas) após a última dose da medicação do estudo. 1) Vasectomia com documentação de azoospermia 2) Preservativo masculino mais uso do parceiro de uma das opções contraceptivas abaixo: Implante subdérmico anticoncepcional; Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino; Anticoncepcional oral, combinado ou progestágeno isolado; Progestágeno injetável; Anel vaginal anticoncepcional; Adesivos anticoncepcionais percutâneos
• Para mulheres, potencial não reprodutivo definido como: 1) Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes: Laqueadura tubária documentada; Procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentado com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral; Histerectomia; Ooforectomia bilateral documentada 2) Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea [em casos duvidosos, uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol consistentes com a menopausa (consulte os intervalos de referência do laboratório para níveis de confirmação)]. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. 3) Potencial reprodutivo e concorda em seguir uma das opções listadas na Lista Modificada de Métodos Altamente Eficazes para Evitar a Gravidez em Mulheres com Potencial Reprodutivo (FRP) desde a primeira dose da medicação do estudo até pelo menos 36 horas após a última dose do estudo medicação e conclusão da visita do dia 3 pós-tratamento (PT). O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar corretamente esses métodos de contracepção.
• Sujeitos dispostos e capazes de dar consentimento informado por escrito para participar do estudo e aderir aos procedimentos estabelecidos no protocolo OU Representante legalmente aceitável (LAR) disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito em nome do sujeito para participar do estudo para adultos inconscientes e incapazes de consentir devido à sua condição médica (p. muito fraco ou debilitado, falta de ar grave), devido a problemas de alfabetização ou incluído conforme permitido pelas autoridades reguladoras locais, conselho de revisão institucional (IRB)/comitê de ética independente (IECs) ou leis locais.
• Indivíduos franceses: Na França, um indivíduo será elegível para inclusão neste estudo apenas se for afiliado ou beneficiário de uma categoria de seguridade social.

Critério de exclusão:

• Indivíduos que, na opinião do investigador, provavelmente não sobreviverão nas próximas 48 horas além da linha de base;
• Imunossupressão, seja devido a condições imunossupressoras primárias, como histórico de síndromes de imunodeficiência hereditária, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou condições secundárias, como medicamentos imunossupressores, transplante de células-tronco ou órgãos sólidos ou malignidade;
• Doença hepática atual documentada (incluindo hepatite A, B ou C) ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos);

• Testes de função hepática basais: Os indivíduos serão excluídos se:

  1. ALT > 8 vezes o LSN
  2. A bilirrubina é > 2 vezes o LSN
• Critérios do intervalo QT corrigido (QTc): intervalo QT corrigido usando a fórmula de Bazette (QTcB) ou intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >480 milissegundos (ms) ou >500 ms com bloqueio de ramo;
• Para indivíduos inscritos nas coortes sentinela: diabetes mellitus e doença renal crônica;
• Indivíduos que necessitam de diálise ou estão em terapias de substituição renal;
• Indivíduos que necessitam de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) no início do estudo (indivíduos inscritos que posteriormente necessitam de ECMO podem continuar no estudo)
• Mulheres grávidas conforme determinado por um teste ultrassensível de gonadotrofina coriônica humana (hCG) positivo antes da dosagem ou mulheres que estão amamentando;
• Indivíduos que receberam outros tratamentos para influenza, incluindo vitaglutam, umifenovir e inibidores da neuraminidase (oseltamivir, zanamivir, peramivir) por mais de 72 horas durante a doença aguda atual;
• Indivíduos que receberam qualquer imunoglobulina dentro de 6 meses após a triagem ou administração planejada de qualquer um desses produtos durante o período de tratamento.
• Indivíduos tratados com drogas citotóxicas ou imunossupressoras dentro de seis meses após a inscrição no estudo. São permitidos glicocorticóides tópicos, injetáveis ​​intra-articulares ou inalatórios, inibidores tópicos de calcineurina ou imiquimode.
• História conhecida de abuso de drogas dentro de 6 meses do início do estudo.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indicam sua participação.
• Contagem absoluta de neutrófilos <1,0 giga por litro (Gi/L)
• Indivíduos que participaram de um ensaio clínico usando um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental (o que for mais longo).