Studio di fase I/II sulla metformina in combinazione con cisplatino e radiazioni nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Diagnosi: i pazienti devono avere un carcinoma a cellule squamose (SCC) confermato istologicamente o citologicamente del cavo orale, dell'orofaringe, dell'ipofaringe o della laringe. I pazienti idonei per l'inclusione devono avere SCC in stadio III-IV dei siti di cui sopra in base all'attuale stadiazione clinica e basata sull'imaging dell'AJCC (vedere l'Appendice A per i criteri di stadiazione). Per la componente di fase II, i pazienti devono presentare: 1) HPV-SCC o 2) HPV+ SCC e una concomitante storia di fumo ≥10pack-year documentata nella cartella clinica; Lo stato dell'HPV sarà accertato utilizzando lo standard clinico attualmente utilizzato di sovraespressione di p16 tramite immunoistochimica per tutti i pazienti. L'immunoistochimica per determinare la sovraespressione di p16 è solo un requisito per la malattia orofaringea.
2. Stato della malattia: solo i pazienti con malattia attiva e misurabile saranno inclusi nello studio.
3. Terapia precedente: i pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio. Pazienti trattati con chemioterapia (es. cisplatino) e/o EBRT per un tumore in un sito diverso, diverso dalla testa e dal collo, saranno ammissibili per lo studio. I pazienti precedentemente trattati con chemioterapia e/o EBRT per un tumore della regione della testa e del collo, indipendentemente dall'istologia, non potranno partecipare allo studio.
4. Chemioterapia mielosoppressiva: non deve aver ricevuto entro 4 settimane dall'arruolamento in questo studio (6 settimane se precedente nitrosourea).
5. Fattori di crescita ematopoietici: almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita.
6. Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico.

7. Anticorpo monoclonale: devono essere trascorse almeno 6 settimane dalla precedente terapia che include un anticorpo monoclonale.

   Altro: per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi.

8. XRT: >/= 14gg per XRT palliativo locale (piccolo porto); Devono essere trascorsi >/= 90 giorni se precedente trauma cranico, XRT craniospinale o se >/= 50% di radiazioni del bacino; >/= 45 giorni devono essere trascorsi se altre radiazioni sostanziali del midollo osseo.
9. Trapianto o salvataggio di cellule staminali: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi >/= 2 mesi dal trapianto.
10. Età: i pazienti devono avere >/= 18 anni di età. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso della metformina nei pazienti oncologici di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici con agente singolo, se applicabile.
11. Performance Status: performance status ECOG minore o uguale a 3.

12. Funzione degli organi: i pazienti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

    1. leucociti >/= 3.000/mcL
    2. conta assoluta dei neutrofili >/= 1.500/mcL
    3. piastrine >/= 100.000/mcL
    4. bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
    5. AST(SGOT) </= 2,5X limite superiore istituzionale del normale
    6. creatinina < 1,5 mg/dL OPPURE
    7. clearance della creatinina >/= 60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina > normale istituzionale
13. I pazienti devono essere candidati per il trattamento standard di cura costituito da chemioterapia (cisplatino) e radiazioni.
14. Disponibilità all'uso della contraccezione: gli effetti della metformina sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
15. Consenso informato: capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Farmaci concomitanti: i pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
2. Metastasi cerebrali: i pazienti con metastasi cerebrali note saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che potrebbe confondere la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
3. Allergie precedenti: anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla metformina.
4. I pazienti con diabete mellito (DM) saranno esclusi dallo studio. I criteri per una diagnosi di diabete mellito sono i seguenti: a) diagnosi nota di DM, b) trattamento attivo per DM, c) livello di glucosio a digiuno ≥ 126 mg/dl o d) emoglobina A1c ≥ 6,0% ottenuto entro 30 giorni prima della registrazione.
5. Malattia intercorrente: malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
6. Gravidanza: le pazienti potrebbero non essere in gravidanza o in allattamento.
7. HIV: i pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con metformina. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
8. I pazienti che assumono metformina per qualsiasi motivo non saranno idonei per l'inclusione nello studio.
9. I pazienti potrebbero non essere stati trattati in passato per un altro SCC del cavo orale, dell'orofaringe, dell'ipofaringe o della laringe.