Phase-I/II-Studie zu Metformin in Kombination mit Cisplatin und Bestrahlung bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Diagnose: Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom (SCC) der Mundhöhle, des Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx haben. Patienten, die für die Aufnahme in Frage kommen, müssen SCC im Stadium III–IV der oben genannten Standorte haben, basierend auf der aktuellen klinischen und bildgebenden Stadieneinstufung des AJCC (Einstufungskriterien siehe Anhang A). Für die Phase-II-Komponente sollten Patienten Folgendes aufweisen: 1) HPV-SCC oder 2) HPV+-SCC und eine gleichzeitige Raucheranamnese von ≥ 10 Packungsjahren, die in der klinischen Akte dokumentiert ist; Der HPV-Status wird anhand des derzeit verwendeten klinischen Standards der p16-Überexpression mittels Immunhistochemie für alle Patienten ermittelt. Eine Immunhistochemie zur Bestimmung der p16-Überexpression ist nur bei oropharyngealen Erkrankungen erforderlich.
2. Krankheitsstatus: Nur Patienten mit aktiver, messbarer Krankheit werden in die Studie aufgenommen.
3. Vorherige Therapie: Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben. Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt werden (d. h. Cisplatin) und/oder EBRT für eine Krebserkrankung an einer anderen Stelle als dem Kopf-Hals-Bereich, kommen für die Studie in Frage. Patienten, die zuvor wegen einer Krebserkrankung im Kopf-Hals-Bereich mit Chemotherapie und/oder EBRT behandelt wurden, sind unabhängig von der Histologie nicht zur Teilnahme an der Studie berechtigt.
4. Myelosuppressive Chemotherapie: Darf nicht innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme in diese Studie erhalten worden sein (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstofftherapie).
5. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor.
6. Biologisch (antineoplastisches Mittel): Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Mittel.

7. Monoklonaler Antikörper: Seit der vorherigen Therapie, die einen monoklonalen Antikörper beinhaltet, müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein.

   Sonstiges: Bei Wirkstoffen, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten.

8. XRT: >/= 14 Tage für lokale palliative XRT (kleiner Port); >/= 90 Tage müssen vergangen sein, wenn eine vorangegangene TBI, kraniospinale XRT vorliegt oder wenn >/= 50 % Bestrahlung des Beckens vorliegt; >/= 45 Tage müssen vergangen sein, wenn andere erhebliche Knochenmarksbestrahlungen vorliegen.
9. Stammzelltransplantation oder -rettung: Keine Anzeichen einer aktiven Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung und seit der Transplantation müssen >/= 2 Monate vergangen sein.
10. Alter: Die Patienten müssen >/=18 Jahre alt sein. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Metformin bei Krebspatienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen jedoch gegebenenfalls für zukünftige pädiatrische Einzelwirkstoffstudien in Frage.
11. Leistungsstatus: ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 3.

12. Organfunktion: Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

    1. Leukozyten >/= 3.000/mcL
    2. absolute Neutrophilenzahl >/= 1.500/mcL
    3. Blutplättchen >/= 100.000/mcL
    4. Gesamtbilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen
    5. AST(SGOT) </= 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    6. Kreatinin < 1,5 mg/dl ODER
    7. Kreatinin-Clearance >/= 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln > institutionellem Normalwert
13. Die Patienten müssen für eine Standardbehandlung bestehend aus Chemotherapie (Cisplatin) und Bestrahlung in Frage kommen.
14. Bereitschaft zur Empfängnisverhütung: Die Auswirkungen von Metformin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
15. Einverständniserklärung: Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Begleitmedikation: Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate.
2. Hirnmetastasen: Patienten mit bekannten Hirnmetastasen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse erschweren würde.
3. Frühere Allergien: Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Metformin zurückzuführen sind.
4. Patienten mit Diabetes mellitus (DM) werden von der Studie ausgeschlossen. Kriterien für die Diagnose Diabetes mellitus sind: a) bekannte Diagnose von DM, b) aktive Behandlung von DM, c) Nüchternglukosespiegel ≥ 126 mg/dl oder d) Hämoglobin A1c ≥ 6,0 %, ermittelt innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
5. Interkurrente Erkrankung: Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
6. Schwangerschaft: Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen.
7. HIV: HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Metformin nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt.
8. Patienten, die aus irgendeinem Grund Metformin einnehmen, haben keinen Anspruch auf Aufnahme in die Studie.
9. Möglicherweise wurden die Patienten in der Vergangenheit nicht wegen eines anderen Plattenepithelkarzinoms der Mundhöhle, des Oropharynx, des Hypopharynx oder des Larynx behandelt.