Estudo de Fase I/II de Metformina em Combinação com Cisplatina e Radiação em Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Diagnóstico: Os pacientes devem ter carcinoma de células escamosas (CCE) confirmado histológica ou citologicamente da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe. Os pacientes elegíveis para inclusão devem ter SCC estágio III-IV dos locais acima com base no estadiamento clínico e de imagem AJCC atual (consulte o Apêndice A para os critérios de estadiamento). Para o componente de fase II, os pacientes devem apresentar: 1) HPV-SCC ou 2) HPV+ SCC e história concomitante de tabagismo ≥10 maços-ano documentada no prontuário clínico; O status do HPV será determinado usando o padrão clínico atualmente utilizado de superexpressão de p16 via imuno-histoquímica para todos os pacientes. A imuno-histoquímica para determinar a superexpressão de p16 é apenas um requisito para doença orofaríngea.
2. Status da doença: Somente pacientes com doença ativa e mensurável serão incluídos no estudo.
3. Terapia prévia: Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes de entrar neste estudo. Doentes tratados com quimioterapia (ou seja, cisplatina) e/ou EBRT para um câncer em um local diferente, não na cabeça e pescoço, serão elegíveis para o estudo. Pacientes previamente tratados com quimioterapia e/ou EBRT para câncer na região da cabeça e pescoço, independentemente da histologia, não serão elegíveis para participar do estudo.
4. Quimioterapia mielossupressora: Não deve ter recebido dentro de 4 semanas após a inscrição neste estudo (6 semanas se nitrosourea anterior).
5. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um fator de crescimento.
6. Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um agente biológico.

7. Anticorpo Monoclonal: Pelo menos 6 semanas devem ter decorrido desde a terapia anterior que inclui um anticorpo monoclonal.

   Outros: Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.

8. XRT: >/= 14 dias para XRT local paliativo (pequena porta); >/= 90 dias devem ter decorrido se TCE anterior, XRT cranioespinhal ou se >/= 50% de radiação da pelve; >/= 45 dias devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da medula óssea.
9. Transplante ou Resgate de Células-Tronco: Nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e >/= 2 meses devem ter se passado desde o transplante.
10. Idade: os pacientes devem ter >/= 18 anos de idade. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de metformina em pacientes com câncer <18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos de agente único, se aplicável.
11. Status de desempenho: status de desempenho ECOG menor ou igual a 3.

12. Função dos Órgãos: Os pacientes devem ter função normal dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

    1. leucócitos >/= 3.000/mcL
    2. contagem absoluta de neutrófilos >/= 1.500/mcL
    3. plaquetas >/= 100.000/mcL
    4. bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
    5. AST(SGOT) </= 2,5X limite superior institucional do normal
    6. creatinina < 1,5mg/dL OU
    7. depuração de creatinina >/= 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina > normais institucionais
13. Os pacientes devem ser candidatos ao tratamento padrão que consiste em quimioterapia (cisplatina) e radiação.
14. Vontade de usar métodos contraceptivos: Os efeitos da metformina no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
15. Consentimento Informado: Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Medicamentos concomitantes: Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
2. Metástases cerebrais: Os pacientes com metástases cerebrais conhecidas serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
3. Alergias prévias: história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à metformina.
4. Pacientes com diabetes mellitus (DM) serão excluídos do estudo. Os critérios para diagnóstico de diabetes mellitus são: a) diagnóstico conhecido de DM, b) tratamento ativo para DM, c) glicemia de jejum ≥ 126mg/dl ou d) hemoglobina A1c ≥ 6,0% obtida até 30 dias antes do registro.
5. Doença intercorrente: doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
6. Gravidez: Os pacientes não podem estar grávidas ou amamentando.
7. HIV: pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com a metformina. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
8. Os pacientes que tomam metformina por qualquer motivo não serão elegíveis para inclusão no estudo.
9. Os pacientes podem não ter sido tratados anteriormente para outro CCE da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe.