Inibitori dell'aromatasi e perdita di peso in veterani maschi ipogonadici gravemente obesi (pilota)

Dopo i 40 anni, la produzione di testosterone (T) negli uomini diminuisce gradualmente a un tasso dell'1,6% all'anno per il totale e al 2-3% all'anno per il T biodisponibile. A causa dell'aumento correlato all'età della globulina legante gli ormoni sessuali, l'entità della diminuzione della T biodisponibile negli uomini è persino maggiore della diminuzione dei livelli totali di T. Questa riduzione della produzione di T negli uomini è parallela alla perdita di massa muscolare associata all'età che porta a sarcopenia e compromissione della funzione e alla perdita di massa ossea associata all'età che porta a osteopenia e rischio di fratture. L'ipogonadismo è una condizione associata a molteplici sintomi complessi tra cui affaticamento, umore depresso, osteoporosi, aumento della massa grassa, perdita della libido e riduzione della forza muscolare, che influenzano profondamente la qualità della vita del paziente. La prevalenza dell'ipogonadismo tra gli uomini obesi varia dal 29,3% al 78,8%, con livelli di androgeni che diminuiscono proporzionalmente al grado di obesità. Questo calo dei livelli di T è esacerbato tra i pazienti obesi a causa della soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi da iperestrogenemia. L'elevata espressione dell'enzima aromatasi nel tessuto adiposo favorisce la conversione degli androgeni in estrogeni (E) che a sua volta esercita un feedback negativo su ipotalamo e ipofisi, inibendo la produzione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e, di conseguenza, del T da parte del testicolo con conseguente ipogonadismo ipogonadotropo (HH). Considerando l'elevata espressione dell'aromatasi nel tessuto adiposo, la somministrazione di T negli uomini obesi con HH potrebbe aumentare la conversione del substrato T in estradiolo (E2) e alimentare il feedback negativo su ipotalamo e ipofisi, producendo una maggiore soppressione di GnRH e gonadotropine.

Pertanto, gli uomini con HH indotto dall'obesità possono beneficiare di altre strategie di trattamento mirate alla fisiopatologia della malattia. L'intervento di perdita di peso che migliora le anomalie ormonali e metaboliche legate all'obesità può anche essere considerato un approccio logico per migliorare l'HH indotto dall'obesità.

Un possibile approccio consiste nell'uso di inibitori dell'aromatasi (AI) per arrestare la conversione di T in E2 interrompendo così il circolo vizioso dell'inibizione di E2 dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e riportando la produzione di T a livelli normali. Livelli aumentati di T e ridotti di E2 sono stati riportati negli uomini con bassi livelli di T dopo la somministrazione di AI, anche se pochissimi studi hanno indagato gli esiti clinici.

Riteniamo che l'uso dell'IA potrebbe promuovere cambiamenti positivi sui sintomi ipogonadici e sulla composizione corporea nei pazienti HH gravemente obesi, agendo sulla fisiopatologia della malattia senza necessariamente causare perdita ossea.