Pembrolizumab ed Enobosarm nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico positivo per il recettore degli androgeni

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato

• Disponibilità a fornire un campione da una biopsia ottenuta di recente (entro 42 giorni prima dell'inizio del giorno 1) di una lesione tumorale

  • Se i campioni ottenuti di recente non sono disponibili, un campione metastatico archiviato non precedentemente irradiato può essere inviato previo accordo del ricercatore principale dello studio (PI)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Carcinoma mammario triplo negativo metastatico (TNBC)
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST versione (v)1.1: almeno 1 lesione di > 10 mm di diametro dell'asse lungo per i non linfonodi o > 15 mm di diametro dell'asse corto per i linfonodi che sia misurabile in serie secondo RECIST 1.1 utilizzando la tomografia computerizzata , risonanza magnetica o fotografia a colori panoramica e ravvicinata

• Diagnosi istologicamente provata di TNBC secondo le attuali linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP)

  • Recettore degli estrogeni (ER) negativo (espressione ER = < 10% nuclei tumorali positivi), recettore del progesterone (PR) negativo (espressione PR = < 10% nuclei tumorali positivi) e carcinoma mammario HER2 negativo mediante IHC e/o ibridazione in situ fluorescente ( PESCARE)

• Recettore degli androgeni positivo (AR+)

  • Definito come >= 50% di colorazione AR nucleare mediante immunoistochimica (IHC) nella lesione primaria o metastatica
  • NOTA: i test di ricerca sullo stato AR sono disponibili presso City of Hope (COH) Pathology
• Risoluzione delle tossicità di grado 2 e superiore della terapia più recente ad eccezione della neuropatia sensoriale stabile (=<grado 2) e dell'alopecia

• Femmina (potenziale fertile): utilizzare un metodo di controllo delle nascite adeguato (tranne la contraccezione ormonale) o essere chirurgicamente sterile o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

  • Potenziale fertile definito come non sterilizzato chirurgicamente o non esente da mestruazioni da > 1 anno

• Maschi: uso e metodo contraccettivo adeguato con la prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

  • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Piastrine >= 100.000/mm^3 (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione) (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta = < ULN se i livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Albumina >= 2,5 mg/dL (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x ULN O = < 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN O clearance della creatinina (se misurata o calcolata secondo gli standard istituzionali; la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min se i livelli di creatinina > 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Solo donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativi; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

Criteri di esclusione:

• Agente anti-programmated cell death protein-1 (anti-PD-1), PD ligando-1 (PD-L1), PD ligando-2 (PD-L2), un anticorpo che prende di mira altri recettori o meccanismi immunoregolatori
• Radioterapia entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia protocollare
• Agenti mirati AR (inclusi GTx-024, enzalutamide o altre terapie mirate AR)
• Agente sperimentale entro 21 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Terapie ormonali sostitutive (estrogeni, megestrolo acetato) entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia protocollare
• Vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Chemioterapia citotossica sistemica, terapia biologica antineoplastica o chirurgia maggiore entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco di prova
• Testosterone o agenti simili al testosterone (metiltestosterone, oxandrolone, oxymetholone, danazol, fluoxymesterone, deidroepiandrosterone, androstenedione) altri composti androgeni o anti-androgeni entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo
• Metastasi cerebrali/leptomeningee instabili o non trattate
• Diverticolite clinicamente attiva, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) o carcinomatosi addominale (fattori di rischio noti per la perforazione intestinale)
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa
• Grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un altro anticorpo monoclonale
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (sono consentite terapie sostitutive per carenze ormonali)
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C
• Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
• Diagnosi o trattamento di cancro nei due anni precedenti, diverso dal cancro al seno o dal carcinoma cutaneo non melanoma
• Impossibile deglutire le capsule
• Attualmente in trattamento con bifosfonati o denosumab con livelli elevati di calcio sierico corretti per i livelli di albumina/calcio ionizzato al di fuori dei limiti normali istituzionali
• Femmina: incinta o in allattamento

• Condizione medica concomitante che preclude un'adeguata conformità o valutazione del trattamento dello studio, o aumenta il rischio del soggetto, secondo l'opinione dello sperimentatore, come ma non limitato a:

  • Infarto miocardico o eventi tromboembolici arteriosi entro 6 mesi prima del basale o angina grave o instabile, malattia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o intervallo QTCB (corretto secondo la formula di Bazett) > 470 msec; grave aritmia cardiaca incontrollata di grado II o superiore secondo NYHA; ipertensione incontrollata (sistolica > 150 e/o diastolica > 100 mm Hg)
  • Malattie infettive attive acute e croniche e malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dalle complicazioni di questa terapia in studio
  • Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci oggetto dello studio (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento)
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)