Studio di Melfalan Flufenamide (Melflufen) + Dex con Bortezomib o Daratumumab in pazienti con RRMM (ANCHOR)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni
2. Una precedente diagnosi di mieloma multiplo con progressione documentata della malattia che necessita di trattamento al momento dello screening
3. Da una a quattro precedenti linee di terapia

4. Malattia misurabile definita come una delle seguenti:

   • Proteina monoclonale sierica ≥ 0,5 g/dL mediante elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP)
   • ≥ 200 mg/24 ore di proteina monoclonale nelle urine all'elettroforesi delle urine delle 24 ore (UPEP)
   • Catena leggera libera sierica (SFLC) ≥ 10 mg/dL E rapporto anomalo tra kappa sierica e catena leggera libera lambda
5. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi
6. Performance status ECOG ≤ 2. (I pazienti con performance status inferiore basato esclusivamente sul dolore osseo secondario a mieloma multiplo possono essere idonei previa consultazione e approvazione del monitor medico)
7. La paziente è una donna in età fertile (FCBP)* con un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'inizio della terapia e accetta di utilizzare metodi appropriati di controllo delle nascite, oppure la paziente è di sesso maschile e accetta di utilizzare metodi appropriati di controllo delle nascite
8. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato
9. Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni con intervallo QT calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) intervallo di ≤ 470 msec

10. Adeguata funzionalità degli organi con i seguenti risultati di laboratorio durante lo screening (entro 21 giorni) e immediatamente prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio al Ciclo 1 Giorno 1:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 cellule/mm3 (1,0 x 109/L) (I fattori di crescita non possono essere utilizzati entro 10 giorni (14 giorni per pegfilgrastim) prima dell'inizio della terapia)
    • Conta piastrinica ≥ 75.000 cellule/mm3 (75 x 109/L) (senza trasfusioni necessarie durante i 10 giorni precedenti l'inizio della terapia)
    • Emoglobina ≥ 8,0 g/dl (sono consentite trasfusioni di globuli rossi (RBC))
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o pazienti con diagnosi di sindrome di Gilbert, che sono stati esaminati e approvati dal monitor medico
    • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 3,0 x ULN
    • Funzionalità renale: clearance della creatinina stimata con la formula di Cockcroft-Gault ≥ 45 mL/min e creatinina sierica ≤ 2 mg/dL

11. Deve avere o essere disposto ad avere un catetere centrale accettabile. (Porta un catetere, linea di catetere centrale inserito perifericamente [PICC] o catetere venoso centrale)

    Regime A

12. Deve essere intollerante o refrattario a un precedente IMiD; refrattario definito come mancata risposta (MR o migliore) o progressione durante la terapia o entro 60 giorni dall'ultima dose.

    Regime B

13. Deve aver avuto un precedente IMiD e un inibitore del proteasoma (PI); da soli o in combinazione e devono essere refrattari o intolleranti a un IMiD, PI o entrambi.

    • (FCBP) è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa (non avere cicli mestruali a causa della terapia del cancro non esclude la possibilità di gravidanza) per almeno 24 mesi consecutivi .

Criteri di esclusione:

1. Malattia primaria refrattaria (es. mai risposto con ≥ MR a nessuna terapia precedente)
2. Segni di emorragia della mucosa o interna e/o refrattarietà alla trasfusione piastrinica (es. la conta piastrinica non aumenta di > 10.000 cellule/mm3 dopo trasfusione di una dose appropriata di piastrine)
3. Qualsiasi condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, imporrebbe un rischio eccessivo al paziente o influirebbe negativamente sulla sua partecipazione a questo studio. Esempi di tali condizioni sono: una storia significativa di malattia cardiovascolare (ad esempio, infarto del miocardio, anomalie significative del sistema di conduzione, ipertensione non controllata, evento tromboembolico di grado ≥ 3 negli ultimi 6 mesi)
4. Infezione attiva nota che richiede un trattamento antinfettivo parenterale o orale entro 14 giorni dall'inizio della terapia
5. Altri tumori maligni diagnosticati o che richiedono trattamento negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, del carcinoma cutaneo a cellule squamose, del carcinoma in situ della cervice o della mammella o del carcinoma prostatico a rischio molto basso e basso in sorveglianza attiva
6. Donne incinte o che allattano
7. Grave malattia psichiatrica, alcolismo attivo o tossicodipendenza che possono ostacolare o confondere la compliance o la valutazione di follow-up
8. Virus dell'immunodeficienza umana nota o infezione virale da epatite B o C attiva
9. Amiloidosi sintomatica concomitante o leucemia plasmacellulare
10. Sindrome POEMS (discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee)
11. Precedenti terapie citotossiche, inclusi agenti sperimentali citotossici, per il mieloma multiplo entro 3 settimane (6 settimane per le nitrosouree) prima dell'inizio della terapia. L'uso di vaccini vivi entro 30 giorni prima dell'inizio della terapia. IMiD, PI e/o corticosteroidi nelle 2 settimane precedenti l'inizio della terapia. Altre terapie sperimentali e anticorpi monoclonali (mAb) entro 4 settimane dall'inizio della terapia Prednisone fino a ma non più di 10 mg per via orale una volta al giorno (q.d.) o il suo equivalente per la gestione dei sintomi delle condizioni di comorbilità è consentito ma la dose deve essere stabile per almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia
12. Effetti collaterali residui della terapia precedente > Grado 1 prima dell'inizio della terapia (sono consentiti alopecia di qualsiasi grado e/o neuropatia di grado 1 senza dolore)
13. - Precedente trapianto di cellule staminali periferiche entro 12 settimane dall'inizio della terapia
14. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con malattia del trapianto contro l'ospite attiva
15. Precedente intervento chirurgico maggiore o radioterapia entro 4 settimane dall'inizio della terapia (questo non include un ciclo limitato di radiazioni utilizzate per la gestione del dolore osseo entro 7 giorni dall'inizio della terapia)
16. Intolleranza nota alla dose richiesta e al programma di terapia steroidea come determinato dallo sperimentatore

17. Precedente trattamento con melflufen

    Regime A

18. Refrattaria a un PI nell'ultima linea di terapia prima dell'arruolamento in questo studio; refrattario definito come mancata risposta (MR o migliore) o progressione durante la terapia o entro 60 giorni dall'ultima dose

19. Anamnesi di reazione allergica/ipersensibilità attribuita a composti contenenti boro, mannitolo, polisorbato 80 o sodio citrato diidrato

    Regime B

20. Precedente esposizione a un mAb antiCD-38
21. Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) inferiore al 50% del normale previsto
22. Asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni, o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione
23. ≥ Anomalie del sistema di conduzione di grado 3 a meno che il paziente non sia portatore di pacemaker

24. Epatite B attiva (definita come HBsAg+) o a rischio di riattivazione (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+)

    • Sono ammessi i pazienti con precedente vaccino contro l'epatite B (definito come HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-)

      • L'epatite B non attiva (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) può essere arruolata solo previa approvazione dello sponsor e considerazione del rischio di riattivazione (screening e monitoraggio aggiuntivi per la riattivazione dell'epatite B e consultazione con uno specialista in malattie del fegato possono essere richiesto)