Studie melfalan flufenamidu (Melflufen) + Dex s bortezomibem nebo daratumumabem u pacientů s RRMM (ANCHOR)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, věk 18 let nebo starší
2. Předchozí diagnóza mnohočetného myelomu s dokumentovanou progresí onemocnění vyžadující léčbu v době screeningu
3. Jedna až čtyři předchozí linie terapie

4. Měřitelné onemocnění definované jako kterékoli z následujících:

   • Sérový monoklonální protein ≥ 0,5 g/dl elektroforézou sérového proteinu (SPEP)
   • ≥ 200 mg/24 hodin monoklonálního proteinu v moči při 24hodinové elektroforéze moči (UPEP)
   • Sérový volný lehký řetězec (SFLC) ≥ 10 mg/dl A abnormální poměr sérového volného lehkého řetězce kappa a lambda
5. Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců
6. ECOG výkonnostní stav ≤ 2. (Pacienti s nižším výkonnostním stavem založeným výhradně na bolesti kostí sekundární k mnohočetnému myelomu mohou být způsobilí po konzultaci a schválení lékařem)
7. Pacientkou je žena ve fertilním věku (FCBP)* s negativním těhotenským testem v séru nebo moči před zahájením léčby a souhlasí s tím, že bude používat vhodné metody antikoncepce, nebo je pacientkou muž a souhlasí s používáním vhodných metod antikoncepce.
8. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas
9. 12svodový elektrokardiogram (EKG) s intervalem QT vypočítaným pomocí Fridericia Formula (QTcF) intervalem ≤ 470 ms

10. Přiměřená funkce orgánů s následujícími laboratorními výsledky během screeningu (do 21 dnů) a bezprostředně před podáním studovaného léku v 1. cyklu 1. den:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 buněk/mm3 (1,0 x 109/l) (Růstové faktory nelze použít během 10 dnů (14 dnů u pegfilgrastimu) před zahájením léčby)
    • Počet krevních destiček ≥ 75 000 buněk/mm3 (75 x 109/l) (bez požadovaných transfuzí během 10 dnů před zahájením léčby)
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (transfuze červených krvinek (RBC) jsou povoleny)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo pacienti s diagnostikovaným Gilbertovým syndromem, kteří byli zkontrolováni a schváleni lékařským monitorem
    • AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 3,0 x ULN
    • Renální funkce: Odhadovaná clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥ 45 ml/min a sérový kreatinin ≤ 2 mg/dl

11. Musí mít nebo být ochoten mít přijatelný centrální katétr. (Port katetru, periferně zavedeného centrálního katetru [PICC] vedení nebo centrálního žilního katetru)

    Režim A

12. Musí být netolerantní nebo odolný vůči předchozímu IMiD; refrakterní definované jako selhání odpovědi (MR nebo lepší) nebo progrese během léčby nebo do 60 dnů od poslední dávky.

    Režim B

13. musel mít předchozí IMiD a inhibitor proteazomu (PI); samostatně nebo v kombinaci a musí být refrakterní nebo netolerantní vůči IMiD, PI nebo oběma.

    • (FCBP) je každá sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální (nemá menstruační cykly kvůli léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců .

Kritéria vyloučení:

1. Primární refrakterní onemocnění (tj. nikdy nereagoval ≥ MR na žádnou předchozí léčbu)
2. Důkaz slizničního nebo vnitřního krvácení a/nebo jsou refrakterní na transfuzi krevních destiček (tj. počet krevních destiček se nezvýší o > 10 000 buněk/mm3 po transfuzi příslušné dávky krevních destiček)
3. Jakýkoli zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího představoval nadměrné riziko pro pacienta nebo by nepříznivě ovlivnil jeho/její účast v této studii. Příklady takových stavů jsou: významná anamnéza kardiovaskulárního onemocnění (např. infarkt myokardu, významné abnormality převodního systému, nekontrolovaná hypertenze, tromboembolická příhoda ≥ 3. stupně za posledních 6 měsíců)
4. Známá aktivní infekce vyžadující parenterální nebo perorální antiinfekční léčbu do 14 dnů od zahájení léčby
5. Jiná malignita diagnostikovaná nebo vyžadující léčbu během posledních 3 let s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in-situ děložního čípku nebo prsu nebo velmi nízkého a nízkého rizika karcinomu prostaty v aktivním sledování
6. Těhotné nebo kojící ženy
7. Závažné psychiatrické onemocnění, aktivní alkoholismus nebo drogová závislost, které mohou bránit nebo zmást compliance nebo následné hodnocení
8. Známý virus lidské imunodeficience nebo aktivní virová infekce hepatitidy B nebo C
9. Současná symptomatická amyloidóza nebo plazmatická leukémie
10. POEMS syndrom (dyskrazie plazmatických buněk s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, změnami monoklonálního proteinu a kůže)
11. Předchozí cytotoxické terapie, včetně zkoumaných cytotoxických látek, pro mnohočetný myelom během 3 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin) před zahájením léčby. Použití živých vakcín do 30 dnů před zahájením léčby. IMiD, PI a/nebo kortikosteroidy do 2 týdnů před zahájením léčby. Jiné hodnocené terapie a monoklonální protilátky (mAb) do 4 týdnů od zahájení léčby Přednison až do, ale ne více než 10 mg perorálně jednou denně (q.d.) nebo jeho ekvivalent pro zvládání symptomů komorbidních stavů je povolen, ale dávka by měla být stabilní po dobu alespoň 7 dní před zahájením léčby
12. Zbytkové nežádoucí účinky předchozí léčby > 1. stupně před zahájením léčby (Alopecie jakéhokoli stupně a/nebo neuropatie 1. stupně bez bolesti jsou povoleny)
13. Předchozí transplantace periferních kmenových buněk do 12 týdnů od zahájení léčby
14. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk s aktivní reakcí štěpu proti hostiteli
15. Předchozí velký chirurgický zákrok nebo radiační terapie během 4 týdnů od zahájení léčby (toto nezahrnuje omezený průběh ozařování používaného k léčbě bolesti kostí během 7 dnů od zahájení léčby)
16. Známá nesnášenlivost požadované dávky a schématu léčby steroidy, jak bylo stanoveno zkoušejícím

17. Předchozí léčba melflufenem

    Režim A

18. Refrakterní na PI v poslední linii terapie před zařazením do této studie; refrakterní definované jako selhání odpovědi (MR nebo lepší) nebo progrese během léčby nebo do 60 dnů od poslední dávky

19. Anamnéza alergické reakce/přecitlivělosti připisovaná sloučeninám obsahujícím bór, mannitol, polysorbát 80 nebo dihydrát citrátu sodného

    Režim B

20. Před vystavením antiCD-38 mAb
21. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s nuceným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) nižším než 50 % předpokládaného normálu
22. Středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo v současnosti má nekontrolované astma jakékoli klasifikace
23. ≥ Abnormality převodního systému 3. stupně, pokud pacient nemá kardiostimulátor

24. Aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg+) nebo osoby s rizikem reaktivace (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+)

    • Pacienti s předchozí vakcínou proti hepatitidě B jsou povoleni (definováno jako HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-)

      • Neaktivní hepatitidu B (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+) lze zapsat pouze se souhlasem zadavatele a zvážením rizika reaktivace (dodatečný screening a sledování reaktivace hepatitidy B a konzultace s odborníkem na onemocnění jater být vyžadováno)