Tolleranza nutrizionale enterale e supporto respiratorio (ENTARES) (ENTARES)

SFONDO:

La sindrome da distress respiratorio (RDS) è una condizione comune nei neonati prematuri e una delle principali cause di mortalità neonatale. Per molti anni, i neonati pretermine con RDS sono stati trattati con ventilazione meccanica aumentando i rischi di danno polmonare acuto e morbilità a lungo termine, come la displasia broncopolmonare (BPD). Il trattamento precoce della pressione positiva continua delle vie aeree nasali (NCPAP) combinato con la terapia sostitutiva con surfattante riduce la necessità di ventilazione meccanica ed è stato raccomandato come trattamento di prima linea per la RDS. Tuttavia, NCPAP presenta limitazioni significative, principalmente legate al tipo di interfaccia necessaria. Una perdita eccessiva intorno ai rebbi o alla maschera e attraverso la bocca può portare a un supporto inadeguato, mentre una pressione eccessiva può causare pneumotorace e danni al naso e al viso. Inoltre, gli ingombranti dispositivi di fissazione oscurano il viso del neonato, interferendo sia con l'alimentazione che con il posizionamento. Negli ultimi anni, la cannula nasale ad alto flusso umidificata riscaldata (HHHFNC) è stata studiata come supporto respiratorio alternativo non invasivo (NIReS). HHHFNC è diventato popolare in parte grazie ad alcuni vantaggi percepiti legati al tipo di interfaccia utilizzata. Le cannule sono più facili da applicare rispetto alle cannule o alla maschera NCPAP, possono essere più comode per i neonati e possono consentire un accesso più facile ai volti dei bambini, facilitando così l'alimentazione e il legame con i genitori. Mentre i vantaggi pratici sembrano essere stabiliti, c'è controversia sull'efficacia di HHHFNC come supporto respiratorio. Studi recenti supportano che HHHFNC sia efficace quanto NCPAP per il trattamento primario della RDS, ma le evidenze sono ancora insufficienti e mancano ancora i dati, soprattutto per la popolazione estremamente pretermine (<28 settimane di gestazione). Un recente Cochrane che ha confrontato HHHFNC con altri NIReS ha mostrato tassi equivalenti di fallimento del trattamento e tassi simili di BPD quando utilizzato come supporto post-estubazione nei neonati pretermine. A parità di efficacia, la scelta del NIReS più adeguato dovrebbe considerare l'impatto sullo stato di salute del prematuro valutando, soprattutto, l'effetto sulla nutrizione e sulla crescita. Insieme alla RDS, l'intolleranza alimentare (IF) rappresenta un problema rilevante nei neonati pretermine e la coesistenza delle due rappresenta una grande sfida per il neonatologo. A causa dell'immaturità gastrointestinale, quasi 1:3 dei neonati pretermine sviluppa sintomi clinici di FI causando interruzioni dell'alimentazione che ritardano l'instaurazione di un'adeguata nutrizione enterale e prolungano la necessità di nutrizione parentale aumentando così il rischio di infezioni e prolungando la degenza ospedaliera. Evitare l'IF e le sue complicanze, come l'enterocolite necrotizzante (NEC), è una priorità per il neonatologo, che spesso affronta la sfida di interpretare il significato clinico e prognostico dei segni comuni e aspecifici dell'IF. Manca ancora in letteratura una chiara identificazione dei parametri che dovrebbero essere valutati per identificare l'IF, anche se, tra le polemiche, la presenza di residui gastrici, vomito e/o rigurgito, distensione addominale e l'insorgenza di crisi di apnea/bradicardia sono considerate le più segni frequenti. La letteratura e la pratica clinica suggeriscono che esiste una correlazione tra la ventilazione non invasiva e l'insorgenza di FI e NEC anche se i meccanismi attraverso i quali la ventilazione può indurre FI e la sua incidenza nei neonati ventilati non sono ancora chiari. Considerando la NIReS, l'ipotesi più comune è che i gas in pressione, non completamente convogliati nelle vie aeree, possano causare distensione intestinale. La distensione intestinale nei neonati sottoposti a CPAP è stata descritta da Jaile et al. come sindrome della pancia CPAP ma non sono state tratte deduzioni sulla tolleranza alimentare e sul rischio di NEC. Studi più recenti hanno valutato l'effetto della CPAP sul flusso mesenterico e sullo svuotamento gastrico suggerendo un ruolo della CPAP come fattore di rischio per FI. Non sono stati progettati studi specifici per valutare l'impatto di diversi NIReS su FI e l'insorgenza di NEC, che sono generalmente valutati come esiti secondari, suscettibili all'analisi dei dati e ai bias di selezione dei pazienti. La nostra ipotesi è che diverse tecniche di NIReS possano avere un impatto diverso sui problemi di alimentazione nei neonati prematuri. Pertanto, il nostro studio si concentrerà sull'impatto che i due NIReS più comuni (NCPAP e HHHFNC) hanno sull'alimentazione.

OBIETTIVI E DESIGN DEL PROGETTO:

Scopo dello studio è valutare gli effetti sulla tolleranza alimentare di diverse tecniche NIReS (NCPAP vs HHHFNC) nei neonati pretermine con RDS e valutare il loro impatto sul raggiungimento della piena alimentazione enterale e sull'acquisizione dell'alimentazione orale. Ulteriore obiettivo è valutare la risposta a NCPAP e HHHFNC come trattamento per RDS in neonati estremamente prematuri. A tal fine è stato progettato uno studio controllato randomizzato multicentrico. Il progetto di ricerca coinvolgerà 13 Unità di Terapia Intensiva Neonatale (NICU) in Italia e sarà coordinato dalla NICU dell'Università di Torino.

PAZIENTI:

Basandosi su una popolazione di neonati con età gestazionale <30 settimane e ricoverati consecutivamente nelle UTIN di ciascuna unità di ricerca da gennaio a giugno 2017 (tempo medio di FEF: 19,6 giorni, delta: 5,7) e considerando un rapporto tra i soggetti del due bracci di 1:1, la dimensione del campione per osservare una differenza del 30% tra i 2 bracci è stata fissata a 141 pazienti per braccio.

PROTOCOLLO:

Dopo la randomizzazione, ciascun bambino verrà successivamente arruolato nello studio e trattato con NCPAP o HHHFNC secondo la randomizzazione. Ogni unità di ricerca farà riferimento ai propri protocolli per la ventilazione e la nutrizione, pur rispettando alcuni criteri e indicazioni standard minimi, comuni e approvati da tutte le unità di ricerca. I criteri comuni per la ventilazione riguardano l'impostazione iniziale suggerita di NCPAP e HHHFNC e le indicazioni suggerite per provare lo svezzamento e definire il fallimento e sono elencate di seguito:

Configurazione iniziale consigliata:

CPAP tra 5 e 7 cmH2O se su NCPAP e flusso tra 4 e 7 L/min se su HHHFNC; La FiO2 è impostata in modo da raggiungere pO2 = 50 - 60 mmHg e SatO2 TC = 90 - 95%.

Criteri per provare lo svezzamento:

CPAP < 4 cmH2O se su NCPAP e flusso < 2 se su HHHFNC con FiO2 < 25% per mantenere pO2 = 50 - 60 mmHg e SatO2 TC = 90 - 95%.

Criteri di fallimento:

• FiO2 > 40%
• pH < 7,2
• pCO2 > 65mmHg
• ≥ 3 episodi di desaturazione (SatO2 TC ≤ 80%) all'ora
• ≥ 3 episodi di apnea (> 20 sec) e/o bradicardia (FC ≤ 80 bpm) all'ora
• Punteggio Silverman > 6

Le indicazioni all'interruzione dell'alimentazione si basano sull'esame dell'addome, sulla comparsa di vomito/rigurgiti e crisi di apnea/bradicardia e sulla valutazione dell'alvo e dei volumi residui gastrici, se previsto dal protocollo dell'unità. Il cut-off massimo per la progressione dell'alimentazione è fissato a 30 ml/Kg/giorno. I dati sulla ventilazione, la nutrizione, la crescita e gli eventi clinici saranno raccolti dall'arruolamento alla dimissione.

ANALISI DEI DATI:

I dati saranno analizzati secondo un modello intent-to-treat. Pertanto, i dati di tutti i bambini arruolati nello studio saranno presi in considerazione per l'analisi. Il decesso e il trasferimento in altro ospedale, prima di aver raggiunto la nutrizione enterale completa, sono gli unici due motivi di esclusione. L'esito primario sarà valutato mediante un'analisi di sopravvivenza con distribuzione non parametrica. Gli esiti secondari saranno valutati mediante il test esatto di Fisher o opportuni modelli lineari generalizzati.

RISULTATI ATTESI E IMPATTO SULLA PRATICA CLINICA:

L'identificazione del NIReS più adatto per i neonati pretermine con RDS e FI potrebbe ridurre le complicanze gastrointestinali, migliorare la crescita e ridurre la degenza ospedaliera, migliorando così la qualità della vita dei neonati e delle loro famiglie e riducendo i costi sanitari. La valutazione dei tempi di alimentazione orale potrebbe essere utile per comprendere l'influenza che le tecniche NIReS hanno sullo sviluppo della coordinazione suzione-deglutizione. La valutazione della risposta a NCPAP e HHHFNC potrebbe chiarire la loro efficacia come trattamento per RDS nei neonati estremamente prematuri.