Mortalità dovuta a shock settico associato a trombocitopenia

Sfondo

La sepsi ha un'elevata morbilità e mortalità, quindi è un problema medico impegnativo in tutto il mondo. Tre principi terapeutici devono essere presi in considerazione per migliorare la disfunzione d'organo e la sopravvivenza nella sepsi: 1) terapia antimicrobica precoce e adeguata; 2) ripristino di un'adeguata perfusione tissutale; e 3) tempestiva identificazione e controllo dei focolai settici. Inoltre, la sopravvivenza nella sepsi dipende dall'identificazione tempestiva e dal trattamento appropriato. I progressi progressivi nella gestione della sepsi negli ultimi decenni hanno portato a una riduzione degli indici di mortalità. I tassi di mortalità sono diminuiti progressivamente dal 43% nel 1993 al 37% nel 2003, al 29% nel 2007; inoltre, toccando un minimo nel 2012 del 18,4%. Tutto sommato, al fine di stabilire una prospettiva globale e adeguati algoritmi terapeutici per la sepsi, è necessario identificare i fattori associati agli alti tassi di mortalità nello shock settico.

La sepsi grave e lo shock settico sono due entità cliniche che hanno un grande impatto sulla morbilità e mortalità intraospedaliera, nonché sul costo dei sistemi sanitari; rappresentano un'ampia percentuale tra le cause di ricovero in unità di terapia intensiva (ICU). Negli Stati Uniti nel 2013, la setticemia è stata la condizione ospedaliera che ha rappresentato il costo più elevato, raggiungendo un costo totale di $ 23,7 miliardi di dollari (ovvero 6,2% dei costi totali di ricovero); seguito da artrosi (es. $ 16,5 miliardi di dollari, il 4,3% dei costi totali di ricovero), nascite (ovvero $ 13,3 miliardi, 3,5%), complicazioni derivanti da dispositivi medici, impianti o innesti (ad es. $ 12,4 miliardi, 3,3%) e infarto miocardico acuto (cioè $ 12,1 miliardi, 3,2%).

La prevalenza della sepsi in terapia intensiva in più centri in Spagna varia tra il 6 e il 30%. Inoltre, più del 50% dei pazienti con sepsi sviluppa una sepsi grave e il 25% di shock settico. Carrillo-Esper e colleghi (2009) riportano che nelle istituzioni pubbliche e private messicane, il 27,3% di 40.957 ricoveri (es. 11.183 casi) hanno sviluppato sepsi. Questo studio che includeva i dati delle unità di terapia intensiva di 24 entità federali su 32 riporta una mortalità secondaria alla sepsi del 30,4%. In Messico, anche i costi di ricovero dei pazienti con sepsi sono motivo di preoccupazione, con un costo totale stimato di 835 milioni di dollari e un costo medio per paziente di 73.000 dollari.

Definizione di sepsi

La sindrome da risposta infiammatoria sistemica o risposta SIRS è la complessa reazione fisiopatologica a un insulto (per es. infezioni, traumi, ustioni). Le definizioni del terzo consenso internazionale per la sepsi e lo shock settico (sepsi-3) definiscono la sepsi come una disfunzione d'organo pericolosa per la vita causata da una risposta disregolata dell'ospite a un'infezione. La sepsi grave è la sepsi complicata da disfunzione d'organo, che potrebbe progredire in shock settico (es. ipotensione indotta da sepsi che persiste nonostante un'adeguata rianimazione con fluidi). Le definizioni di sepsi, shock settico e disfunzione d'organo non sono sostanzialmente cambiate negli ultimi due decenni. Nonostante la sua importanza globale, il riconoscimento della sepsi è inadeguato. Inoltre, le varie manifestazioni della sepsi rendono difficile la diagnosi, anche per i medici esperti. Pertanto, sono necessarie una definizione completa e linee guida cliniche per la gestione della sepsi; ciò faciliterebbe l'identificazione clinica della sepsi da parte degli operatori sanitari, migliorando così l'accuratezza diagnostica e la quantificazione della sepsi.

Trombocitopenia

Le piastrine sono le cellule del sangue più piccole, essendo solo frammenti del citoplasma dei megacariociti; tuttavia, hanno un ruolo critico nella normale emostasi e contribuiscono ai disturbi trombotici. La gamma normale di piastrine nell'uomo è di 150.000-400.000 piastrine per microlitro di sangue. La produzione di piastrine dipende in modo critico dalla trombopoietina, che agisce sulla differenziazione e proliferazione dei progenitori dei megacariociti e nella maturazione dei megacariociti. Le piastrine hanno una vita breve fino a 10 giorni. La trombocitopenia può essere classificata come: 1) lieve, da 100 x 10^9 a 149 x 10^9/L; 2) moderata, da 50 x 10^9 a 99 x 10^9/L; e 3) grave,

L'associazione tra livello di trombocitopenia (es. lieve, moderata e grave) e la mortalità è stata precedentemente studiata nella sepsi. Claushuis e colleghi (2016), hanno riportato i tassi di mortalità di 1.483 pazienti consecutivi ricoverati nell'unità di terapia intensiva con sepsi e gradi di trombocitopenia (es. lieve, moderata e grave, a seconda della conta piastrinica, molto bassa

Complicanze: shock settico e disfunzione multiorgano

La sepsi può progredire in shock settico, insufficienza multiorgano e morte se non riconosciuta precocemente. Più del 50% dei pazienti con sepsi sviluppa una sepsi grave e il 25% di shock settico; queste cifre rappresentano il 15% di tutti i ricoveri in terapia intensiva. Lo shock settico è definito come un processo settico associato ad anomalie circolatorie, cellulari e metaboliche; pertanto, vi è un rischio di mortalità più elevato rispetto alla presenza unica di sepsi. Clinicamente, include i pazienti che soddisfano i criteri di sepsi e che, nonostante un'adeguata rianimazione con fluidi, necessitano di vasopressori per mantenere una pressione arteriosa media (MAP) superiore a 65 mmHg e livelli di concentrazione sierica di lattato superiori a 2 mmol/L. I fattori che contribuiscono allo shock settico sono 1) vasodilatazione; 2) disfunzione endoteliale (es. aumento della permeabilità dovuto alla perdita di reattività della muscolatura liscia vascolare secondaria a mediatori cellulari e umorali); 3) ipovolemia; e 4) disfunzione ventricolare bilaterale.

La disfunzione multiorgano (MOD) si riferisce alla disfunzione organica progressiva in un paziente gravemente malato; dove l'omeostasi non può essere mantenuta senza intervento. A causa della sua gravità, la disfunzione organica è all'estremità dello spettro di gravità della malattia. Entrambe le condizioni infettive (ad es. sepsi, shock settico) e condizioni non infettive (ad es. SIRS per pancreatite) può presentarsi in MOD. La MOD può manifestarsi con affetto a diversi sistemi come: cardiovascolare; polmonare; epatico; renale; gastrointestinale; ed ematologico, tra gli altri. La disfunzione multiorgano può essere definita come un aumento di due o più punti nel punteggio SOFA (Sequential (Sepsi-Related) Organ Function Assessment). È importante notare che il punteggio SOFA è un segno di disfunzione organica; di conseguenza, non determina le strategie terapeutiche individuali, né prevede la mortalità in base ai dati demografici (es. età) o le condizioni sottostanti (ad es. ricevente di trapianto di cellule staminali, paziente postoperatorio). Tuttavia, il punteggio SOFA aiuta a identificare quei pazienti che potenzialmente hanno un alto rischio di morire a causa di un'infezione.

Singer e colleghi (2016) hanno proposto la scala quickSOFA (qSOFA) per facilitare l'identificazione dei pazienti a rischio di morte per sepsi. La scala qSOFA è una versione modificata della scala SOFA, in cui un punteggio superiore a due punti è associato alla sepsi; di conseguenza, con una prognosi infausta. Il punteggio qSOFA può essere facilmente calcolato in quanto ha solo tre componenti. Ad ogni componente viene assegnato un punto: 1) frequenza respiratoria ≥22 ventilazioni al minuto; 2) alterazione dello stato mentale; e 3) pressione arteriosa sistolica ≤100 mmHg). La durata dell'ipoperfusione è direttamente associata alla MOD, rappresentando una mortalità del 70%. Secondo le previsioni del punteggio SOFA, i pazienti che soddisfano questi criteri per lo shock settico hanno una mortalità più elevata rispetto ai pazienti che non soddisfano i criteri (ad es. ≥40% contro ≥10%). Raith e colleghi (2017) riportano che in 182 ICU in Australia e Nuova Zelanda, tra il 2000 e il 2015, sono stati ricoverati 184.875 pazienti con una diagnosi primaria di ricovero associata a un processo infettivo. L'obiettivo del suddetto studio era di convalidare e valutare le capacità discriminatorie di un aumento di due o più punti nel punteggio SOFA, un aumento di due o più punti nei criteri SIRS o un aumento di due o più punti nel punteggio qSOFA tra i pazienti critici con un'infezione. Lo studio retrospettivo ha riportato una maggiore capacità di predire la mortalità intraospedaliera della scala SOFA rispetto ai criteri SIRS e ai criteri qSOFA.

Numero di pazienti richiesti e calcolo della potenza

Le diverse dimensioni del campione sono state calcolate per rilevare differenze statisticamente significative prendendo come parametri un α = 0,05 e con una potenza statistica di 0,8 (i.e. 1-β). Il lavoro svolto da Claushuis e colleghi (2016) è stato utilizzato per determinare la dimensione minima del campione necessaria per rilevare cambiamenti statisticamente significativi utilizzando le variabili categoriali di trombocitopenia lieve, moderata e grave come precedentemente definito in questo protocollo a 30, 60 e 90 giorni di rimanere in terapia intensiva. Il calcolatore della dimensione del campione basato sulle proporzioni di due campioni considerando l'uguaglianza dei due estremi (ad es. code di una distribuzione gaussiana), disponibile alla pagina web http://powerandsamplesize.com/. La tabella 8 riassume i parametri utilizzati per eseguire questi calcoli. I parametri sono i seguenti: nA, numero di pazienti con concentrazione piastrinica normale (ovvero superiore a 150.000/μL e inferiore a 399.000/μL); nB, numero di pazienti con trombocitopenia; pA, mortalità, in percentuale, dei pazienti con normale concentrazione piastrinica; pB, mortalità, in percentuale, dei pazienti con trombocitopenia; k (nA/nB), percentuale di campionamento; N, dimensione del campione necessaria. Tenendo conto dei risultati, riteniamo sufficiente un campione di oltre 30 pazienti con trombocitopenia grave, mentre è sufficiente un campione di 105 pazienti con trombocitopenia moderata. Un numero simile di pazienti senza trombocitopenia è necessario per effettuare l'analisi comparativa della mortalità.