Valutazione della giunzione neuromuscolare utilizzando l'elettromiografia a fibra singola e l'affidabilità del treno di quattro nei pazienti critici.

TITOLO COMPLETO DELLO STUDIO: VALUTAZIONE DELLA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE MEDIANTE L'ELETTROMIOGRAFIA A FIBRA SINGOLA E AFFIDABILITÀ DEL TRENO DI QUATTRO IN PAZIENTI CRITICAMENTE MALATI. Autore e responsabile dello studio: Dott. Matteo Filippini Sponsor: ASST Spedali Civili di Brescia - Italia

1. RAZIONALE DELLO STUDIO I pazienti affetti da patologie critiche ricoverati in Unità di Terapia Intensiva (ICU) sono spesso affetti da insufficienza multiorgano. Tra queste disfunzioni, è molto importante menzionare l'insufficienza del sistema neuromuscolare, nota come Intensive Care Unit-Acquired Weakness (ICU-AW). Nei pazienti non collaboranti, l'elettromiografia semplificata (chiamata Peroneal Nerve Test, PENT) permette di diagnosticare la Critical Illness Polineuropathy (CIP) e/o la Critical Illness Myopathy (CIM), che sono due cause di ICU-AW. L'ICU-AW può coinvolgere sia i nervi che i muscoli, ma finora non ci sono evidenze sul coinvolgimento del terzo elemento del sistema neuromuscolare: la giunzione neuromuscolare (NMJ). La tecnica gold standard per studiare la funzione del NMJ è il test di Desmedt, un particolare tipo di Elettroneurografia (ENG); l'elettromiografia a singola fibra (SF-EMG) potrebbe essere una tecnica valida e più sensibile per questa analisi. La diffusione dell'uso di agenti bloccanti neuromuscolari (NMBA) ha portato all'introduzione del monitoraggio dell'acceleromiografia Train-Of-Four (TOF) in terapia intensiva; tuttavia, mancano informazioni sulla sua affidabilità nei pazienti critici. Alcune condizioni relative a malattie critiche, come l'ICU-AW, potrebbero rendere inaffidabile il monitoraggio del TOF.
2. OBIETTIVI DELLO STUDIO A. Stimare la prevalenza dei disturbi NMJ acquisiti durante malattie critiche utilizzando SF-EMG. B. Valutare l'affidabilità del TOF nei pazienti critici.

3. POPOLAZIONE Popolazione target: pazienti con patologie critiche ricoverati presso l'Unità di Terapia Intensiva Generale (UOC Anestesia e Rianimazione 2, Spedali Civili di Brescia). Criteri di inclusione: pazienti adulti (dai 18 anni in su) ricoverati in terapia intensiva. Al fine di realizzare il primo obiettivo dello studio, saranno valutati pazienti con PENT patologico. Per realizzare il secondo obiettivo dello studio, verranno valutati i pazienti che ricevono NMBA; saranno valutati anche i pazienti che non ricevono NMBA, come gruppo di controllo.

   Criteri di esclusione:

   • pazienti con una malattia terminale;
   • pazienti con una prospettiva di durata della degenza in terapia intensiva inferiore a 72 ore;
   • pazienti con una malattia cronica associata a neuropatia o miopatia nota;
   • pazienti trattati con farmaci che possono causare neurotossicità e miotossicità;
   • pazienti con lesioni acute primarie o secondarie del sistema nervoso periferico (SNP) o muscolari;
   • pazienti con protesi, ferite o altre condizioni che impediscono il test elettrofisiologico.
4. DISEGNO DELLO STUDIO Studio osservazionale, prospettico, di coorte; analisi retrospettiva dei dati raccolti prospetticamente.

5. PROCEDURE OPERATIVE

   • per diagnosticare CIP e/o CIM, il PENT verrà eseguito dopo 72 ore dal ricovero in terapia intensiva e ogni 72 ore.
   • per valutare i disturbi NMJ, SF-EMG sarà eseguito in pazienti con un PENT anormale.
   • per valutare l'affidabilità del TOF, il test verrà eseguito prima, durante e dopo il trattamento con NMBA e in tutti i pazienti studiati, indipendentemente dalla somministrazione di NMBA; la presenza del blocco neuromuscolare sarà valutata clinicamente e/o mediante test strumentali come il test di Desmedt.

   PROCEDURE:

   ELETTROMIOGRAFIA SEMPLIFICATA (EMG) L'EMG semplificato è chiamato Peroneal Nerve Test (PENT), e consiste nella misurazione del potenziale d'azione muscolare composto (CMAP) di un singolo nervo peroneo (se il primo nervo peroneo esaminato è patologico) o di entrambi i nervi peronei (se il primo nervo è sano). L'ICU-AW viene diagnosticato in caso di riduzione del CMAP al di sotto del consueto cutoff (calcolato come due deviazioni standard dal valore medio di laboratorio). SF-EMG - ELETTROMIOGRAFIA A FIBRA SINGOLA L'Elettromiografia a Fibra Singola (SF-EMG) è un test che studia i potenziali d'azione della singola fibra muscolare. Consente lo studio della microfisiologia delle fibre muscolari e indaga le alterazioni precoci (a volte precliniche) del NMJ, tipiche della Miastenia Gravis. L'elettrodo ad ago per l'analisi a fibra singola è composto da una piccola superficie di registrazione, e questa è il catodo, mentre un secondo elettrodo è l'anodo. La registrazione del potenziale d'azione muscolare segue l'attivazione dei muscoli testati e questa attivazione può essere volontaria (SF-EMG volontaria) o tramite stimolazione (SF-EMG stimolata), con una frequenza di stimolazione di 2-10 Hz, un'intensità di 10-20 mA e una durata compresa tra 10-50 ms. La variazione dell'intervallo di tempo tra due potenziali d'azione della stessa unità motoria si chiama "jitter". SF-EMG misura la variazione di questo intervallo interpotenziale (jitter), che può essere aumentato nei pazienti con malattie NMJ. ACCELEROMIOGRAFIA TOF - TRAIN-OF-FOUR L'acceleromiografia TOF consiste nell'applicazione consecutiva di quattro stimoli elettrici (in genere 200 ms, 50 mA) attraverso il decorso del nervo ulnare e nella registrazione dell'accelerazione del pollice indotta; il risultato di questo test è espresso come rapporto tra la quarta e la prima grandezza della risposta. Se il rapporto è superiore al 90%, la risposta sarà considerata normale e il significato clinico di questo risultato è che il paziente non è (o non è più) sotto l'effetto degli NMBA. Al contrario, se il rapporto è inferiore al 90%, il significato clinico è che il paziente è sotto l'effetto di NMBA non depolarizzanti. STRUMENTI Schede di rilevazione cartacee ed elettroniche. ALTRE VALUTAZIONI Raccolta di dati clinici utili a descrivere lo stato della popolazione indagata. GESTIONE DEI DATI I dati delle misurazioni elettrofisiologiche condotte al letto del paziente saranno integrati con i dati clinico-fisici e di laboratorio ordinati in un foglio di lavoro (numero progressivo, diagnosi, sigla, età, sesso, peso, altezza, BMI, giorni di degenza, durata della degenza terapia intensiva, procedure chirurgiche precedenti, indici di infiammazione, indici di funzionalità epatica e renale, indici di funzione della coagulazione, modalità di ventilazione meccanica, punteggio semplificato di fisiologia acuta II [SAPS II] e punteggio SOFA (sequential order failure assessment). Raccolta dei dati: i dati saranno raccolti giornalmente dal ricercatore principale, nonché dagli studenti e dai medici specializzandi coinvolti nel progetto e previamente muniti di apposita autorizzazione a frequentare il centro per scopi formativi. Norme sulla gestione dei dati personali: vedi punto successivo per il rispetto della privacy. Modalità operative di gestione dei dati: registrazione dei dati su carta e/o scheda elettronica senza caricamento su file, gestione di archivi elettronici o procedure di collegamento con altri database.

6. ANALISI STATISTICA E METODI

   Verrà eseguita un'analisi statistica descrittiva per rappresentare:

   A. Le caratteristiche della popolazione: numero di soggetti, sesso, età, indice di massa corporea (BMI), Glasgow Come Score (GCS), punteggio SOFA e SAPS II, giorni di ricovero in terapia intensiva, motivo del ricovero in terapia intensiva, uso di ammine, presenza e gravità dello stato infettivo. In particolare:

   • Variabili qualitative (es. sesso, malattia) saranno espressi come modalità e distribuzione di frequenza.
   • Variabili quantitative ordinali (es. GCS) sarà espresso come mediana e range interquartile.
   • Variabili quantitative continue (es. età, BMI) saranno espressi come media e deviazione standard.

   B. I risultati dei test diagnostici applicati:

   • il risultato del PENT sarà espresso come grandezza del potenziale (mV);
   • il risultato della SF-EMG sarà espresso come variazione dell'intervallo di tempo tra i due potenziali d'azione della stessa unità motoria (jitter) (msec)
   • il risultato del TOF sarà espresso come rapporto tra la quarta grandezza di risposta e la prima. Verrà eseguita un'analisi statistica inferenziale per rappresentare la prevalenza dei disturbi NMJ nella popolazione generale intensivistica e l'affidabilità del TOF in termini di specificità e sensibilità per la diagnosi del blocco neuromuscolare. DIMENSIONE DEL CAMPIONE L'ipotesi dello sperimentatore è che i disturbi NMJ nella popolazione in studio siano inesistenti o comunque epidemiologicamente irrilevanti: pertanto un campione di 73 pazienti con test negativo consentirà di affermare che la prevalenza di tale disturbo è inferiore al 10%. Se uno o più test SF-EMG sono positivi, la prevalenza dei disturbi NMJ sarà calcolata da quei risultati con un intervallo di confidenza del 95%. Dopo l'arruolamento di 35 pazienti studiati con SF-EMG, verrà eseguita un'analisi ad-interim e la prevalenza dei disturbi NMJ sarà stimata mediante un test binomiale esatto e verrà calcolato l'intervallo di confidenza al 95%. Per realizzare il secondo obiettivo dello studio (valutare l'affidabilità del TOF nei pazienti critici) un campione di 85 pazienti consentirà di stimare la sensibilità e la specificità con una precisione del 10% sotto l'ipotesi realistica che siano 100% e 90 % rispettivamente.
7. ASPETTI ETICI Lo studio, essendo osservazionale, non comporterà, di per sé, alcun rischio per nessun paziente. I dati dei pazienti inclusi nello studio saranno di tipo fisico-tecnico (test PENT e SF-EMG) e clinico-laboratorio. Saranno ottenuti dalla pratica clinica standard. Lo sperimentatore procederà ad esaurienti informazioni circa la natura dello studio e le operazioni di analisi nei confronti dei pazienti; gli stessi pazienti, messi a conoscenza della natura dei dati raccolti, saranno tenuti ad esprimere il consenso informato, secondo la normativa vigente. Nel caso di pazienti impossibilitati a prestare un valido consenso, la raccolta ed il trattamento dei dati avverrà solo dopo che i pazienti stessi avranno riacquistato la capacità perduta ed avranno prestato il consenso o dopo che ciò sia stato fatto dai legali rappresentanti. Lo studio non altera il rapporto rischio/beneficio delle procedure utilizzate per l'acquisizione dei dati; per quanto riguarda gli atti specifici dello studio, tale rapporto è pari a zero. Questo studio sarà condotto in conformità con questo protocollo, con i principi di buona pratica clinica in conformità con le linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano (ICH GCP) e i principi etici stabiliti nella Dichiarazione di Helsinki.
8. INFORMAZIONE AL PAZIENTE E CONSENSO I pazienti esprimeranno il loro consenso informato allo svolgimento dello studio e alla gestione dei dati sensibili firmando il proprio modulo sulla modulistica appositamente predisposta. Nel caso di pazienti privi della capacità di agire e per i quali è presente un legale rappresentante, il consenso informato sarà prestato da quest'ultimo. L'informativa prima dell'acquisizione del consenso sarà fornita dal ricercatore principale.
9. APPROVAZIONE DEL COMITATO ETICO RESPONSABILE I documenti dello studio sono stati esaminati e approvati dal Comitato Etico competente (Comitato Etico di Brescia, NP2963).
10. RISERVATEZZA DEI DATI E PRIVACY La riservatezza dei dati raccolti (inclusi quelli di laboratorio) sarà mantenuta attraverso la rigorosa conservazione delle schede di raccolta dati da parte degli sperimentatori e i pazienti coinvolti saranno identificati con codici che ne garantiscano l'anonimato, anche al fine di rispettare le privacy dei soggetti, secondo la normativa vigente.
11. PROPRIETÀ DEI DATI La proprietà dei dati relativi allo studio, alla sua esecuzione e ai suoi risultati spetta allo sponsor.
12. PUBBLICAZIONE DEI RISULTATI Il ricercatore si riserva il diritto di pubblicare i risultati dello studio attraverso lavori pubblicati su riviste specializzate le cui politiche editoriali rispettino le leggi vigenti, con particolare riferimento all'anonimato dei dati.
13. CONSERVAZIONE DEI DOCUMENTI DI STUDIO Tutte le informazioni relative ai partecipanti allo studio, comprese le schede di raccolta dati, la "fonte" della documentazione (oltre alle cartelle cliniche già conservate dall'ospedale), tutti i dati clinici e di laboratorio utilizzati per lo studio, nonché tutti i la documentazione relativa all'invio e all'approvazione da parte del Comitato Etico, il consenso informato e tutta la documentazione normativa, ecc. saranno conservati dagli investigatori in un luogo sicuro e accessibile per eventuali ispezioni.