Meccanismi di glutammato e oppioidi della risposta antidepressiva alla ketamina (GO-MARK)

Saranno applicati i seguenti criteri di inclusione:

• Partecipanti destrimani di età compresa tra 18 e 50 anni inclusi.
• In grado di fornire il consenso scritto informato
• Soddisfare i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (5a edizione) (DSM-5) per una diagnosi primaria di episodi attuali singoli o ricorrenti di MDD di gravità almeno moderata ma senza caratteristiche psicotiche come definito sulla MINI 7.0. Le diagnosi positive e primarie sulla MINI 7.0 saranno soggette a conferma al colloquio clinico da parte di uno psichiatra.
• Punteggio HAM-D a 17 item ≥ 18.
• Non hanno risposto a 2 o più antidepressivi prescritti alla dose minima efficace per almeno 6 settimane O almeno 1 antidepressivo prescritto alla dose minima efficace per almeno 6 settimane E un ciclo di psicoterapia basata sull'evidenza somministrato per almeno 6 sessioni.
• Il soggetto è fuori da tutti i farmaci che possono interagire con il glutammato o il sistema oppioide almeno 14 giorni prima dell'inizio dello studio (antipsicotici, anticonvulsivanti, stabilizzatori dell'umore, gabapentinoidi, oppiacei, agonisti/antagonisti/combinazioni di oppioidi e stimolanti). Ci sono due eccezioni. Il primo è qualsiasi antidepressivo regolare che il soggetto potrebbe assumere (a parte gli IMAO che non sono consentiti). In secondo luogo, benzodiazepine o ipnotici a breve durata d'azione per ansia o insonnia angoscianti (fino a 72 ore prima di ogni scansione MRI).
• Il soggetto ha un polso a riposo ≥51 bpm e ≤100 bpm alla visita di screening. Per i soggetti in buone condizioni fisiche, il limite inferiore è ≥45 bpm.
• Il soggetto ha una pressione arteriosa sistolica a riposo ≥91 mmHg e ≤140 mmHg e una pressione arteriosa diastolica a riposo ≥51 mmHg e ≤90 mmHg alla visita di screening. Una pressione arteriosa sistolica a riposo fuori range può essere ripetuta una volta se è presente un motivo valido dal punto di vista medico, ad esempio, il soggetto soffre di ipertensione da camice bianco o è appena tornato da basse temperature esterne o ha subito stress (ad esempio arrivo in ritardo). Il motivo valido dal punto di vista medico deve essere documentato e firmato dallo sperimentatore.
• Indice di massa corporea (BMI) da 18 a 30 kg/m2 inclusi e un peso corporeo totale di 50-100 kg alla visita di screening.
• In grado di partecipare alle interviste e tollerare le procedure di scansione MRI.

Saranno applicati i seguenti criteri di esclusione:

• Diagnosi di disturbo bipolare o disturbo psicotico sulla MINI 7.0. Le diagnosi positive sulla MINI saranno soggette a conferma al colloquio clinico da parte di uno psichiatra.
• Un parente di primo grado con disturbo bipolare, disturbo schizoaffettivo o schizofrenia, con il potenziale partecipante di età inferiore ai 33 anni (cioè, ancora all'età di rischio per un disturbo psicotico).
• Storia personale di ≥ 1 tentativo di suicidio nell'ultimo anno, o ideazione attiva con piano e intento definiti utilizzando il C-SSRS (sezione "Comportamento suicidario" e domanda 5) insieme alla conferma al colloquio clinico con uno psichiatra.
• Diagnosi di sindrome da dipendenza da droghe o alcol (definita come rispondente ai criteri DSM-5 per qualsiasi sindrome da dipendenza) sulla MINI 7.0. Le diagnosi positive sulla MINI saranno soggette a conferma al colloquio clinico da parte di uno psichiatra.
• Storia dell'uso di droghe IV.
• Attuale uso ricreativo della ketamina.
• Uno screening antidroga sulle urine positivo durante o dopo la visita di screening durante il loro coinvolgimento attivo nello studio per ketamina, oppiacei, metadone, cocaina, anfetamine, benzodiazepine o cannabinoidi.
• Storia di mancata risposta o intolleranza alla ketamina.
• Malattia fisica significativa e incontrollata, in particolare se può interessare il cervello o il sistema glutammatergico (discrasie ematiche, linfomi, ipersplenismo, endocrinopatie, insufficienza renale o grave malattia polmonare ostruttiva cronica, neuropatie autonomiche e tumori maligni attivi).
• Storia significativa di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari che possono compromettere la sicurezza dell'uso di ketamina (infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, valvulopatia, ictus o attacco ischemico transitorio). Saranno esclusi anche i soggetti con allergie e sensibilità alla ketamina o composti simili.
• Incapacità di fornire un campione di sangue di screening, un campione di urina o un elettrocardiogramma.
• Anomalie biochimiche (definite come al di fuori del normale intervallo di riferimento) valutate mediante emocromo completo e profilo biochimico completo. Anche le anomalie biochimiche devono essere determinate come clinicamente significative da un medico per soddisfare il criterio di esclusione.
• Anomalie elettrocardiografiche, definite come qualsiasi anomalia che non sia il normale ritmo sinusale e determinata come clinicamente significativa da un medico.
• Donne in età fertile che non usano una contraccezione adeguata.
• Donne incinte o che allattano.
• Qualsiasi precedente intervento neurochirurgico o disturbo neurologico, inclusa l'epilessia
• Storia di trauma cranico con perdita di coscienza della durata di almeno 1 ora
• Eventuali controindicazioni per la risonanza magnetica
• Uso di composti che possono essere influenzati dall'uso di ketamina (diazepam, warfarin, carbamazepina, fenitoina, teofillina e levotiroxina).
• Riluttante o incapace di rispettare le linee guida sullo stile di vita.

Costituiranno motivi di esclusione dall'analisi:

• Eccessivo movimento della testa durante la scansione a riposo (spostamento framewise di 0,5 mm su >20% delle scansioni)
• Immagini che non superano il controllo di qualità come stabilito nel piano di analisi
• Eventuali effetti collaterali durante la scansione che potrebbero potenzialmente influire sull'interpretazione dei risultati (ad es. nausea)