Glutamat och opioidmekanismer för antidepressivt svar på ketamin (GO-MARK)

Följande inkluderingskriterier kommer att gälla:

• Högerhänta deltagare mellan 18 och 50 år inklusive.
• Kan ge informerat skriftligt samtycke
• Uppfyll kriterierna för diagnostisk och statistisk handbok för psykiska störningar (5:e upplagan) (DSM-5) för en primär diagnos av aktuella enstaka eller återkommande episoder av MDD av minst måttlig svårighetsgrad men utan psykotiska egenskaper enligt definitionen i MINI 7.0. Positiva och primära diagnoser på MINI 7.0 kommer att bli föremål för bekräftelse vid klinisk intervju av en psykiater.
• HAM-D-poäng med 17 föremål ≥ 18.
• Har misslyckats med att svara på 2 eller fler antidepressiva läkemedel som ordinerats med minsta effektiva dos i minst 6 veckor ELLER minst 1 antidepressiv läkemedel som ordinerats med minsta effektiva dos under minst 6 veckor OCH en kurs av evidensbaserad psykoterapi som ges under minst 6 sessioner.
• Försökspersonen är avstängd från alla läkemedel som sannolikt interagerar med glutamat eller opioidsystem minst 14 dagar innan studien påbörjas (antipsykotika, antikonvulsiva medel, humörstabilisatorer, gabapentinoider, opiater, opioidagonister/antagonister/kombinationer och stimulantia). Det finns två undantag. Den första är alla vanliga antidepressiva medel som patienten kan ta (förutom MAO-hämmare som inte är tillåtna). För det andra är kortverkande bensodiazepiner eller hypnotika för plågande ångest eller sömnlöshet (upp till 72 timmar före varje MRT-undersökning).
• Försökspersonen har en vilopuls ≥51 bpm och ≤100 bpm vid screeningbesöket. För försökspersoner i gott fysiskt tillstånd är den nedre gränsen ≥45 bpm.
• Försökspersonen har ett vilande systoliskt blodtryck ≥91 mmHg och ≤140 mmHg och ett vilande diastoliskt blodtryck ≥51 mmHg och ≤90 mmHg vid screeningbesöket. Ett systoliskt blodtryck i vila utanför intervallet kan upprepas en gång om det finns en medicinskt giltig orsak, till exempel om patienten lider av hypertoni med vit päls eller just har kommit från låga utomhustemperaturer eller upplevt stress (t.ex. sen ankomst). Det medicinskt giltiga skälet ska dokumenteras och undertecknas av utredaren.
• Body Mass Index (BMI) på 18 till 30 kg/m2 inklusive och en total kroppsvikt 50-100 kg vid screeningbesöket.
• Kunna delta i intervjuer och tolerera MRT-skanningsprocedurer.

Följande uteslutningskriterier kommer att gälla:

• Diagnos av bipolär sjukdom eller psykotisk störning på MINI 7.0. Positiva diagnoser på MINI kommer att bli föremål för bekräftelse vid klinisk intervju av en psykiater.
• En första gradens släkting med bipolär sjukdom, schizoaffektiv störning eller schizofreni, med den potentiella deltagaren yngre än 33 år (dvs. fortfarande i riskzonen för en psykotisk störning).
• Personlig historia av ett ≥ 1 självmordsförsök under det senaste året, eller aktiva idéer med plan och avsikt definierad med hjälp av C-SSRS ("Suicidal Behaviour" avsnitt och fråga 5) tillsammans med bekräftelse vid klinisk intervju med en psykiater.
• Diagnos av drog- eller alkoholberoendesyndrom (definierad som att uppfylla DSM-5-kriterierna för något beroendesyndrom) på MINI 7.0. Positiva diagnoser på MINI kommer att bli föremål för bekräftelse vid klinisk intervju av en psykiater.
• Historik av IV droganvändning.
• Nuvarande rekreationsanvändning av ketamin.
• En positiv urindrogscreening på eller efter screeningbesöket under deras aktiva deltagande i studien för ketamin, opiater, metadon, kokain, amfetamin, bensodiazepiner eller cannabinoider.
• Historik av utebliven respons eller intolerans mot ketamin.
• Betydande okontrollerad fysisk sjukdom, särskilt om den kan påverka hjärnan eller glutamaterga systemet (bloddyskrasier, lymfom, hypersplenism, endokrinopatier, njursvikt eller allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom, autonoma neuropatier och aktiv malignitet).
• Betydande anamnes på kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom som kan äventyra säkerheten vid användning av ketamin (hjärtinfarkt, hjärtsvikt, valvulopati, stroke eller övergående ischemisk attack). Personer med allergier och känslighet mot ketamin eller liknande föreningar kommer också att uteslutas.
• Oförmåga att ge ett screeningblodprov, urinprov eller elektrokardiogram.
• Biokemiska avvikelser (definierad som att de faller utanför det normala referensintervallet) utvärderade med ett fullständigt blodvärde och fullständig biokemiprofil. Biokemiska avvikelser måste också fastställas som kliniskt signifikanta av en läkare för att uppfylla kriteriet för uteslutning.
• Elektrokardiografiska avvikelser, definierade som alla avvikelser som inte är normal sinusrytm och som fastställts som kliniskt signifikanta av en läkare.
• Kvinnor i fertil ålder använder inte adekvat preventivmedel.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Varje tidigare neurokirurgi eller neurologisk störning, inklusive epilepsi
• Historik av huvudskada som resulterade i medvetslöshet som varade i minst 1 timme
• Eventuella kontraindikationer för MRT
• Användning av föreningar som kan påverkas av användningen av ketamin (diazepam, warfarin, karbamazepin, fenytoin, teofyllin och levotyroxin).
• Ovillig eller oförmögen att följa Livsstilsriktlinjerna.

Följande kommer att vara skäl för uteslutning från analys:

• Överdriven huvudrörelse vid skanning i viloläge (ramförskjutning på 0,5 mm på >20 % av skanningarna)
• Bilder som inte klarar kvalitetskontroll enligt analysplanen
• Eventuella biverkningar under skanningen som potentiellt kan påverka tolkningen av fynden (t.ex. illamående)