Glutamát a opioidní mechanismy antidepresivní odezvy na ketamin (GO-MARK)

Budou platit následující kritéria pro zařazení:

• Pravorucí účastníci ve věku od 18 do 50 let včetně.
• Schopnost poskytnout informovaný písemný souhlas
• Splňte kritéria diagnostického a statistického manuálu duševních poruch (5. vydání) (DSM-5) pro primární diagnózu současných jednotlivých nebo opakujících se epizod MDD alespoň střední závažnosti, ale bez psychotických rysů, jak je definováno na MINI 7.0. Pozitivní a primární diagnózy na MINI 7.0 budou podléhat potvrzení při klinickém pohovoru psychiatrem.
• 17 položek skóre HAM-D ≥ 18.
• Nereagovali na 2 nebo více antidepresiv předepsaných v minimální účinné dávce po dobu alespoň 6 týdnů NEBO alespoň na 1 antidepresivum předepsané v minimální účinné dávce po dobu alespoň 6 týdnů A na kúru psychoterapie založené na důkazech podávanou po dobu alespoň 6 sezení.
• Subjekt nemá alespoň 14 dní před zahájením studie všechny léky, které by mohly interagovat s glutamátem nebo opioidním systémem (antipsychotika, antikonvulziva, stabilizátory nálady, gabapentinoidy, opiáty, opioidní agonisté/antagonisté/kombinace a stimulanty). Existují dvě výjimky. První je jakákoli běžná antidepresiva, která subjekt může užívat (kromě IMAO, které nejsou povoleny). Za druhé jsou to krátkodobě působící benzodiazepiny nebo hypnotika pro úzkostnou úzkost nebo nespavost (až 72 hodin před každým vyšetřením magnetickou rezonancí).
• Subjekt má při screeningové návštěvě klidový puls ≥51 bpm a ≤100 bpm. Pro subjekty v dobré fyzické kondici je spodní hranice ≥45 tepů/min.
• Subjekt má při screeningové návštěvě klidový systolický krevní tlak ≥91 mmHg a ≤140 mmHg a klidový diastolický krevní tlak ≥51 mmHg a ≤90 mmHg. Klidový systolický krevní tlak mimo rozsah může být jednou zopakován, pokud je přítomen lékařsky platný důvod, například subjekt trpí hypertenzí bílého pláště nebo právě přišel z nízkých venkovních teplot nebo zažil stres (např. pozdní příchod). Lékařsky platný důvod musí být zdokumentován a podepsán zkoušejícím.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) 18 až 30 kg/m2 včetně a celková tělesná hmotnost 50-100 kg při screeningové návštěvě.
• Schopnost účastnit se pohovorů a tolerovat vyšetření magnetickou rezonancí.

Budou platit následující kritéria vyloučení:

• Diagnostika bipolární poruchy nebo psychotické poruchy na MINI 7.0. Pozitivní diagnózy na MINI budou podléhat potvrzení při klinickém pohovoru psychiatrem.
• Příbuzný prvního stupně s bipolární poruchou, schizoafektivní poruchou nebo schizofrenií s potenciálním účastníkem mladším 33 let (tj. stále ve věku s rizikem psychotické poruchy).
• Osobní anamnéza ≥ 1 pokusu o sebevraždu za poslední rok nebo aktivní myšlenka s plánem a záměrem definovaným pomocí C-SSRS (část „Suicidální chování“ a otázka 5) spolu s potvrzením při klinickém rozhovoru s psychiatrem.
• Diagnostika syndromu drogové nebo alkoholové závislosti (definovaného jako splňující kritéria DSM-5 pro jakýkoli syndrom závislosti) na MINI 7.0. Pozitivní diagnózy na MINI budou podléhat potvrzení při klinickém pohovoru psychiatrem.
• Historie IV užívání drog.
• Současné rekreační užívání ketaminu.
• Pozitivní screening drog v moči během screeningové návštěvy nebo po ní během jejich aktivního zapojení do studie na ketamin, opiáty, metadon, kokain, amfetaminy, benzodiazepiny nebo kanabinoidy.
• Anamnéza nereagování nebo nesnášenlivosti ketaminu.
• Významné nekontrolované fyzické onemocnění, zejména pokud může ovlivnit mozek nebo glutamátergní systém (krevní dyskrazie, lymfomy, hypersplenismus, endokrinopatie, selhání ledvin nebo těžká chronická obstrukční plicní nemoc, autonomní neuropatie a aktivní malignita).
• Významná anamnéza kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění, které může ohrozit bezpečnost užívání ketaminu (infarkt myokardu, srdeční selhání, valvulopatie, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka). Subjekty s alergiemi a citlivostí na ketamin nebo podobné sloučeniny budou také vyloučeny.
• Neschopnost poskytnout screeningový vzorek krve, vzorek moči nebo elektrokardiogram.
• Biochemické abnormality (definované jako spadající mimo normální referenční rozmezí) hodnocené úplným krevním obrazem a úplným biochemickým profilem. Biochemické abnormality musí lékař také určit jako klinicky významné, aby bylo splněno kritérium pro vyloučení.
• Elektrokardiografické abnormality, definované jako jakákoliv abnormalita, která není normální sinusový rytmus a kterou lékař určí jako klinicky významnou.
• Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Jakákoli předchozí neurochirurgická nebo neurologická porucha, včetně epilepsie
• Poranění hlavy v anamnéze vedoucí k bezvědomí trvajícímu nejméně 1 hodinu
• Jakékoli kontraindikace pro MRI
• Použití sloučenin, které mohou být ovlivněny užíváním ketaminu (diazepam, warfarin, karbamazepin, fenytoin, theofylin a levothyroxin).
• Neochota nebo neschopnost dodržovat pokyny pro životní styl.

Důvody pro vyloučení z analýzy budou následující:

• Nadměrný pohyb hlavy při skenování v klidovém stavu (posun po snímcích o 0,5 mm na > 20 % skenů)
• Snímky neprošly kontrolou kvality, jak je uvedeno v plánu analýzy
• Jakékoli vedlejší účinky během skenování, které by mohly potenciálně ovlivnit interpretovatelnost nálezů (např. nevolnost)