Tanycytes nella malattia di Alzheimer e nella demenza frontotemporale (BIOWATCH)
IL RUOLO DEI TANYCYTES NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER E NELLA DEMENZA FRONTOTEMPORALE: SONO LA CHIAVE DEL BENESSERE INVECCHIAMENTO?
Le deregolazioni metaboliche e ormonali sono sia un fattore di rischio che un segno distintivo della malattia di Alzheimer (AD) e della demenza frontotemporale (FTD), che si verificano all'inizio del decorso della malattia. Nella FTD in particolare, l'iperoralità e i cambiamenti nella dieta sono associati a cambiamenti metabolici e ormonali come i livelli alterati dell'ormone anoressizzante leptina.
L'ipotalamo è una regione del cervello che controlla il metabolismo e i sistemi ormonali. La funzione ipotalamica dipende dalla sua capacità di percepire i segnali periferici. L'ipotalamo si trova su un organo circumventricolare chiamato eminenza mediana (ME) che lo mette in contatto con la circolazione sanguigna sistemica. Nella ME, i capillari fenestrati consentono la diffusione dei fattori ematici. Tuttavia, nonostante la mancanza di barriera emato-encefalica nei microvasi cerebrali, la diffusione è controllata da cellule ependimogliali specializzate, i taniciti, che esercitano una funzione di barriera tra la ME e il terzo ventricolo e controllano l'accesso delle molecole trasportate dal sangue nell'ipotalamo. Precedenti lavori del nostro laboratorio e del consorzio ERC hanno evidenziato il ruolo dei taniciti non solo nella regolazione del rilascio di neuroormoni dalle terminazioni nervose neuroendocrine nella circolazione sanguigna portale pituitaria, ma anche nel trasporto della leptina circolante nell'ipotalamo. Quindi la disfunzione ipotalamica nell'AD e nella FTD può derivare sia dalla disregolazione delle secrezioni neuroendocrine, dalla perdita neuronale diretta o dal trasporto difettoso (e quindi dalla resistenza) a ormoni come la leptina.
Questo studio ha lo scopo di dimostrare che il trasporto di leptina attraverso i taniciti è alterato precocemente in FTD e AD e si correla
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Le deregolazioni metaboliche e ormonali sono sia un fattore di rischio che un segno distintivo della malattia di Alzheimer (AD) e della demenza frontotemporale (FTD), che si verificano all'inizio del corso della malattia. Nella FTD in particolare, i cambiamenti di ipororalità e dietetici sono associati a cambiamenti metabolici e ormonali come i livelli alterati dell'ormone anoressigenico leptina.
L'ipotalamo è una regione cerebrale che controlla il metabolismo e i sistemi ormonali. La funzione ipotalamica dipende dalla sua capacità di percepire i segnali periferici. L'ipotalamo si trova su un organo circenventricolare chiamato eminenza mediana (ME) che lo mette in contatto con la circolazione del sangue sistemico. Nel Me, i capillari fenestrati consentono la diffusione di fattori nata dal sangue. Tuttavia, nonostante la mancanza di barriera emato-encefalica ai microvasi cerebrali, la diffusione è controllata da cellule ependimogliali specializzate, i tanycytes, che esercitano una funzione di barriera tra ME e il terzo ventricolo e controlla l'accesso delle molecole di origine nel sangue nell'ipotalalo. Precedenti lavori del nostro laboratorio e del consorzio ERC hanno messo in evidenza il ruolo dei tanycytes non solo nella regolazione del rilascio di neuroormoni dai terminali nervosi neuroendocrini nel portale pituitario, ma anche nel trasporto di leptina circolante nell'ipotalamo. Quindi la disfunzione ipotalamica in AD e FTD può derivare dalla disregolazione delle secrezioni neuroendocrine, dalla perdita neuronale diretta o dal trasporto difettoso (e quindi resistenza) agli ormoni come la leptina.
Il nostro obiettivo è dimostrare che il trasporto di leptina sebbene i tanycytes siano alterati presto in FTD e AD e si correla con alterazioni metaboliche e ormonali, nonché con i biomarcatori delle malattie.
Moreover, a recent study from our laboratory shows that gonadotropin or GnRH, the hormone that plays an essential role in the survival of our species by controlling the reproductive axis (the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, or HPG) from minipuberty (first activation of the HPG after birth occurring as early as the second week of life), to male and female fertility through puberty, also Ha un ruolo nella cognizione e che l'alterazione del suo tasso di secrezione può portare a un declino cognitivo in determinate condizioni come la sindrome di Down (T21) e AD. In effetti, i nostri studi preclinici sui modelli di topo di T21 e AD mostrano che un'alterazione dei parametri di pulsatilità della secrezione di GnRH, come evidenziato dall'alterazione del profilo di secrezione dell'ormone luteinizzante (LH) che è il suo delegato nella circolazione sistemica, accompagna il declino cognitivo e che il trattamento farmacologico con una pompa sottocutanea che libera l'hormh, alla circolazione sistemica. I compagni di cucciolata che non trasportano TS21 o AD, ripristinano le facoltà cognitive a livelli di topi che non trasportano la sindrome o la malattia. Uno studio pilota su 7 pazienti adulti con T21, mostra che lo stesso trattamento GNRH pulsatile aumenta la cognizione e migliora notevolmente la connettività funzionale nel resto dei circuiti neuronali noti per essere compromessi in T21 dopo 6 mesi di trattamento.
Saremo quindi a beneficio dello studio di biowatch in corso, che valuta la funzione ipotalamica nei pazienti con AD e FTD, per analizzare la pulsatilità GNRH in un sottogruppo di partecipanti. L'obiettivo principale dello studio ausiliario di aggiornamento è dimostrare che la secrezione di GNRH pulsatile è modificata nell'AD, ma anche in altre demenza come la demenza frontotemporale (FTD) e che questa alterazione si correla con i marcatori clinici, di imaging o biologici. Alla fine miriamo a gettare le basi per una terapia GNRH pulsatile in AD e FTD.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Thibaud LEBOUVIER, MD,PhD
- Numero di telefono: +33 0320445962
- Email: thibaud.lebouvier@chru-lille.fr
Luoghi di studio
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Lille, Francia, 59037
- Reclutamento
- Memory Resources and Research Center Lille
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Contatto:
- Thibaud LEBOUVIER, MD, PhD
- Email: thibaud.lebouvier@chru-lille.fr
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Contatto:
- Laetitia BREUILH, PhD
- Numero di telefono: 0320446728
- Email: laetitia.breuilh@chru-lille.fr
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Soggetti in grado di sottoporsi a puntura lombare
- Soggetti iscritti alla Previdenza Sociale francese, in accordo con la legge francese sulla sperimentazione biomedica
Per essere assegnati ai sottogruppi di studio, i soggetti dovranno soddisfare i seguenti criteri specifici:
Gruppo 1: Controlli
- assenza di disturbi cognitivi (completamento del questionario sui disturbi della memoria)
- assenza di compromissione cognitiva significativa: MMSE normale in base all'età e al livello di istruzione
- Soggetti in grado e disposti a rispettare il protocollo e a dare i loro consensi informati scritti dopo aver ricevuto e compreso le informazioni sul soggetto Gruppo 2: Morbo di Alzheimer
- Diagnosi di probabile demenza da malattia di Alzheimer secondo i criteri NIA 20111
- MMSE ≥ 16
- Soggetti che hanno un compagno di studio. Il partner dello studio è tenuto a completare diverse scale e a respingere il soggetto dopo la puntura lombare per motivi di sicurezza. Se i soggetti oi loro compagni di studio non sono in grado di guidare, le loro spese di trasporto saranno rimborsate dal promotore
- Soggetti e i suoi partner di studio in grado e disposti a rispettare il protocollo e a dare i loro consensi informati scritti dopo aver ricevuto e compreso le informazioni sul soggetto. A seconda della protezione legale o delle capacità mentali del soggetto, sarà accompagnato dal suo rappresentante legalmente riconosciuto durante questa procedura Gruppo 3: Demenza frontotemporale
- Diagnosi di probabile demenza frontotemporale secondo i criteri FTDC 20112
- MMSE ≥ 16
- Soggetti che hanno un compagno di studio. Il partner dello studio è tenuto a completare diverse scale e a respingere il soggetto dopo la puntura lombare per motivi di sicurezza. Se i soggetti oi loro compagni di studio non sono in grado di guidare, le loro spese di trasporto saranno rimborsate dal promotore
- Soggetti e i suoi partner di studio in grado e disposti a rispettare il protocollo e a dare i loro consensi informati scritti dopo aver ricevuto e compreso le informazioni sul soggetto. A seconda della protezione legale o delle capacità mentali del soggetto, sarà accompagnato dal suo rappresentante legalmente riconosciuto durante questa procedura
Criteri di esclusione:
- Criteri generali di esclusione:
- Soggetti con demenza causata da una malattia non neurodegenerativa, compresi i pazienti con grave carico di fattori di rischio cerebrovascolare
- Soggetti che hanno controindicazioni per eseguire una puntura lombare
- Soggetti che hanno controindicazioni per eseguire una scansione MRI
Malattie o condizioni associate:
- Soggetti con altre malattie neurodegenerative come demenza a corpi di Lewy e morbo di Parkinson
- Soggetti con altri gravi disturbi neurologici come tumore al cervello, ictus, epilessia, idrocefalo e qualsiasi condizione che controindica, a giudizio dello sperimentatore, l'ingresso allo studio;
- Soggetti con grave disturbo metabolico o endocrino (escluso ipotiroidismo in terapia ormonale sostitutiva stabile, diabete di tipo 2 controllato o dislipidemia comune), precedentemente noto o identificato allo screening
- Soggetti in trattamento con metformina.
Criteri di esclusione biologica:
- Soggetti con HCV, HBV o HIV attivi noti
- - Soggetti con anomalie cliniche o significative di laboratorio, precedentemente note o identificate allo screening, a giudizio dello sperimentatore
Altri:
- Gravidanza o allattamento o donne in età fertile senza contraccezione efficace (verrà eseguito un test di gravidanza)
- Soggetti con eccessiva assunzione di alcol o abuso di droghe, a giudizio dell'investigatore
- Soggetti che, a giudizio dello sperimentatore, presentano un rischio di non conformità alle procedure dello studio o che non sono altrimenti appropriati da includere in questa sperimentazione clinica (ad esempio, impossibilità di essere contattati in caso di emergenza)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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Gruppo 1: Controlli
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5 ml di CSF
6x5 mL di campione di sangue raccolto: 1 provetta asciutta, 2 provette con EDTA, 1 provetta con fluoruro e 2 provette in polipropilene
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Gruppo 2: morbo di Alzheimer
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5 ml di CSF
6x5 mL di campione di sangue raccolto: 1 provetta asciutta, 2 provette con EDTA, 1 provetta con fluoruro e 2 provette in polipropilene
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Gruppo 3: Demenza frontotemporale
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5 ml di CSF
6x5 mL di campione di sangue raccolto: 1 provetta asciutta, 2 provette con EDTA, 1 provetta con fluoruro e 2 provette in polipropilene
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Rapporto medio CSF-sangue (CBR) della concentrazione di leptina.
Lasso di tempo: Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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La concentrazione di leptina nel sangue e nel liquido cerebrospinale (nel range pg/mL) sarà misurata mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA).
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Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Media del rapporto CSF-sangue (CBR) degli ormoni correlati all'ipotalamo
Lasso di tempo: Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Rapporto CSF-sangue (CBR) degli ormoni correlati all'ipotalamo
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Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Metabolismo del sangue
Lasso di tempo: Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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I metaboliti del sangue e del CSF saranno misurati mediante LC MS/MS. Verrà utilizzato un mix di approccio mirato e non mirato per la metabolomica utilizzando il Thermo Q-Exactive Orbitrap.
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Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Metabomica del CSF
Lasso di tempo: Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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I metaboliti del sangue e del CSF saranno misurati mediante LC MS/MS. Verrà utilizzato un mix di approccio mirato e non mirato per la metabolomica utilizzando il Thermo Q-Exactive Orbitrap.
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Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficiente di correlazione tra leptina CBR e funzionamento cognitivo generale valutato dalla Mattis Dementia Rating Scale (MDRS)6
Lasso di tempo: Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficiente di correlazione tra leptina CBR e funzionamento cognitivo generale
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Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficienti di correlazione tra leptina CBR e prestazioni in una batteria neuropsicologica che valuta la funzione della cognizione affettiva e sociale in ciascun gruppo AD e FTD
Lasso di tempo: Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficienti di correlazione tra leptina CBR e prestazioni
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Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficienti di correlazione tra leptina CBR e sintomi comportamentali e psicologici della demenza
Lasso di tempo: Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficienti di correlazione tra leptina CBR e sintomi comportamentali e psicologici
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Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficienti di correlazione tra leptina CBR e presunti sintomi/marcatori di disfunzione dell'ipotalamo
Lasso di tempo: Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficienti di correlazione tra leptina CBR e presunti sintomi/marcatori
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Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficienti di correlazione tra leptina CBR e cambiamenti nell'attività metabolica a riposo valutati mediante calorimetria indiretta
Lasso di tempo: Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficienti di correlazione tra leptina CBR e cambiamenti nell'attività metabolica a riposo
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Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficienti di correlazione tra leptina CBR e i seguenti biomarcatori CSF
Lasso di tempo: Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficienti di correlazione tra leptina CBR e i seguenti biomarcatori CSF
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Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficienti di correlazione tra leptina CBR e i seguenti marcatori MRI
Lasso di tempo: Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Coefficienti di correlazione tra leptina CBR e i seguenti marcatori MRI
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Alla visita 2, che si verificano da 1 a 90 giorni dopo la visita 1 (valore di base)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Thibaud LEBOUVIER, MD,PhD, University Hospital, Lille
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del cervello
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Disordini mentali
- Malattie metaboliche
- Disturbi neurocognitivi
- Demenza
- Tauopatie
- Malattie Neurodegenerative
- TDP-43 Proteinopatie
- Carenze di proteostasi
- Degenerazione lobare frontotemporale
- Malattie nutrizionali e metaboliche
- Malattia di Alzheimer
- Demenza frontotemporale
- Tecniche investigative
- Terapie
- Gestione dei campioni
- Tecniche di laboratorio clinico
- Tecniche e procedure diagnostiche
- Diagnosi
- Forature
- Procedure chirurgiche, operative
- Biopsia
- Tecniche diagnostiche, neurologiche
- Puntura spinale
- Collezione di campioni di sangue
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2020_26
- 2021-A00879-32 (Altro identificatore: ID-RCB number, ANSM)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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