Tanicócitos na Doença de Alzheimer e Demência Frontotemporal (BIOWATCH)
PAPEL DOS TANICITOS NA DOENÇA DE ALZHEIMER E DEMÊNCIA FRONTOTEMPORAL: SÃO A CHAVE PARA UM BOM ENVELHECIMENTO?
Desregulações metabólicas e hormonais são um fator de risco e uma característica da doença de Alzheimer (DA) e da demência frontotemporal (FTD), ocorrendo no início do curso da doença. Na DFT em particular, a hiperoralidade e as mudanças na dieta estão associadas a alterações metabólicas e hormonais, como níveis alterados do hormônio anorexígeno leptina.
O hipotálamo é uma região do cérebro que controla o metabolismo e os sistemas hormonais. A função hipotalâmica depende de sua capacidade de detectar sinais periféricos. O hipotálamo fica em um órgão circunventricular chamado eminência mediana (ME) que o coloca em contato com a circulação sanguínea sistêmica. No ME, os capilares fenestrados permitem a difusão de fatores transmitidos pelo sangue. No entanto, apesar da falta de barreira hematoencefálica nos microvasos cerebrais, a difusão é controlada por células ependimogliais especializadas, os tanicócitos, que exercem uma função de barreira entre o ME e o terceiro ventrículo e controlam o acesso de moléculas transportadas pelo sangue ao hipotálamo. Trabalhos anteriores do nosso laboratório e do consórcio ERC destacaram o papel dos tanócitos não apenas na regulação da liberação de neuro-hormônios dos terminais nervosos neuroendócrinos na circulação sanguínea portal da hipófise, mas também no transporte da leptina circulante para o hipotálamo. Portanto, a disfunção hipotalâmica na DA e FTD pode resultar da desregulação das secreções neuroendócrinas, perda neuronal direta ou transporte defeituoso (e, portanto, resistência) a hormônios como a leptina.
Este estudo é para demonstrar que o transporte de leptina através de tanicócitos é precocemente alterado em FTD e AD e se correlaciona
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As desregulamentos metabólicos e hormonais são um fator de risco e uma marca registrada da doença de Alzheimer (DA) e demência frontotemporal (FTD), ocorrendo no início da doença. Em particular, em particular, a hiperoralidade e as alterações na dieta estão associadas a alterações metabólicas e hormonais, como níveis alterados do hormônio anorexigênico leptina.
O hipotálamo é uma região do cérebro que controla o metabolismo e os sistemas hormonais. A função hipotalâmica depende de sua capacidade de sentir sinais periféricos. O hipotálamo fica em um órgão circunventricular chamado eminência mediana (ME) que o coloca em contato com a circulação sanguínea sistêmica. No ME, os capilares fenestrados permitem a difusão de fatores transmitidos pelo sangue. No entanto, apesar da falta de barreira hematoencefálica nos microvasos cerebrais, a difusão é controlada por células ependimogliais especializadas, os tanicitos, que exercem uma função de barreira entre o ME e o terceiro ventrículo e controla o acesso de moléculas transmitidas pelo sangue no hipotálamo. Trabalhos anteriores do nosso laboratório e do consórcio ERC destacaram o papel dos tanicitos, não apenas na regulação da liberação de neuro -hormônios dos terminais nervosos neuroendócrinos para a circulação sanguínea do portal da hipófise, mas também no transporte de leptina circulante para o hipotálamo. Portanto, a disfunção hipotalâmica na DA e na FTD pode resultar da desregulação das secreções neuroendócrinas, da perda neuronal direta ou do transporte defeituoso (e, portanto, resistência) a hormônios como a leptina.
Nosso objetivo é demonstrar que o transporte de leptina, embora os tanicytes sejam alterados precocemente em DFT e DA e se correlacionam com alterações metabólicas e hormonais, bem como com os biomarcadores de doenças.
Além disso, um estudo recente de nosso laboratório mostra que a gonadotrofina ou GnRH, o hormônio que desempenha um papel essencial na sobrevivência de nossa espécie, controlando o eixo reprodutivo (a hipotalâmica-hipófise do eixo-gonadal, ou HPG) a partir da seleção (Primeira ativação do HPG após o nascimento de HPG após a fábrica de fútil papel na cognição e que a alteração de sua taxa de secreção pode levar ao declínio cognitivo em certas condições, como a síndrome de Down (T21) e a DA. Indeed, our preclinical studies in mouse models of T21 and AD show that an alteration of the pulsatility parameters of GnRH secretion, as evidenced by the alteration of the secretion profile of luteinizing hormone (LH) which is its proxy in the systemic circulation, accompanies cognitive decline and that pharmacological treatment with a subcutaneous pump delivering the natural hormone, GnRH, at the endogenous rate of Os companheiros de ninhada não carregam TS21 ou DA, restaura as faculdades cognitivas a níveis de camundongos não carregando a síndrome ou a doença. Um estudo piloto de 7 pacientes adultos com T21 mostra que o mesmo tratamento pulsátil de GnRH aumenta a cognição e melhora acentuadamente a conectividade funcional no restante dos circuitos neuronais conhecidos por serem prejudicados em T21 após 6 meses de tratamento.
Portanto, nos beneficiaremos do estudo em andamento do Biowatch, que avalia a função hipotalâmica em pacientes com DA e FTD, para analisar a pulsatilidade de GnRH em um subconjunto de participantes. O principal objetivo do estudo auxiliar de atualização é demonstrar que a secreção pulsátil de GnRH é alterada na DA, mas também em outras demências, como a demência frontotemporal (FTD), e que essa alteração se correlaciona com marcadores clínicos, de imagem ou biológicos. Finalmente, buscamos estabelecer as bases para uma terapia pulsátil de GnRH em DA e FTD.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Thibaud LEBOUVIER, MD,PhD
- Número de telefone: +33 0320445962
- E-mail: thibaud.lebouvier@chru-lille.fr
Locais de estudo
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Lille, França, 59037
- Recrutamento
- Memory Resources and Research Center Lille
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Contato:
- Thibaud LEBOUVIER, MD, PhD
- E-mail: thibaud.lebouvier@chru-lille.fr
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Contato:
- Laetitia BREUILH, PhD
- Número de telefone: 0320446728
- E-mail: laetitia.breuilh@chru-lille.fr
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Sujeitos capazes de se submeter a uma punção lombar
- Sujeitos inscritos na Previdência Social francesa, de acordo com a lei francesa sobre experimentação biomédica
Para serem alocados nos subgrupos de estudo, os sujeitos terão que cumprir os seguintes critérios específicos:
Grupo 1: Controles
- ausência de queixa cognitiva (preenchimento do questionário de queixa de memória)
- ausência de comprometimento cognitivo significativo: MEEM normal de acordo com a idade e níveis de escolaridade
- Sujeitos capazes e dispostos a cumprir o protocolo e dar seu consentimento informado por escrito após receberem e compreenderem as informações do sujeito Grupo 2: Doença de Alzheimer
- Diagnóstico de provável demência da doença de Alzheimer de acordo com os critérios NIA 20111
- MEEM ≥ 16
- Sujeitos que têm um parceiro de estudo. O parceiro de estudo é obrigado a completar várias escalas e conduzir o sujeito de volta após a punção lombar por razões de segurança. Se os sujeitos ou seus parceiros de estudo não puderem dirigir, suas taxas de transporte serão reembolsadas pelo promotor
- Sujeitos e seus parceiros de estudo capazes e dispostos a cumprir o protocolo e dar seu consentimento informado por escrito depois de receber e compreender as informações do sujeito. De acordo com a proteção legal ou as capacidades mentais do sujeito, este será acompanhado por seu representante legalmente aceitável durante este procedimento Grupo 3: Demência Frontotemporal
- Diagnóstico de provável demência frontotemporal de acordo com os critérios FTDC 20112
- MEEM ≥ 16
- Sujeitos que têm um parceiro de estudo. O parceiro de estudo é obrigado a completar várias escalas e conduzir o sujeito de volta após a punção lombar por razões de segurança. Se os sujeitos ou seus parceiros de estudo não puderem dirigir, suas taxas de transporte serão reembolsadas pelo promotor
- Sujeitos e seus parceiros de estudo capazes e dispostos a cumprir o protocolo e dar seu consentimento informado por escrito depois de receber e compreender as informações do sujeito. De acordo com a proteção legal ou as capacidades mentais do sujeito, ele será acompanhado por seu representante legalmente aceitável durante este procedimento
Critério de exclusão:
- Critérios gerais de exclusão:
- Indivíduos com demência causada por uma doença não neurodegenerativa, incluindo pacientes com carga grave de fator de risco cerebrovascular
- Sujeitos que têm contra-indicações para realizar uma punção lombar
- Sujeitos que têm contra-indicações para realizar uma ressonância magnética
Doenças ou condições associadas:
- Indivíduos com outras doenças neurodegenerativas, como demência com corpos de Lewy e doença de Parkinson
- Indivíduos com outro distúrbio neurológico grave, como tumor cerebral, acidente vascular cerebral, epilepsia, hidrocefalia e qualquer condição que contraindique, na opinião do investigador, a entrada no estudo;
- Indivíduos com distúrbios metabólicos ou endócrinos graves (excluindo hipotireoidismo sob terapia de reposição hormonal estável, diabetes tipo 2 controlada ou dislipidemia comum), previamente conhecidos ou identificados na triagem
- Indivíduos sob tratamento com metformina.
Critérios de exclusão biológica:
- Indivíduos com HCV ativo conhecido, HBV ou HIV
- Indivíduos com anormalidades clínicas ou laboratoriais significativas, previamente conhecidas ou identificadas na triagem, a critério do investigador
Outros:
- Gravidez ou amamentação ou Mulheres em idade fértil sem contracepção eficaz (será feito um teste de gravidez)
- Indivíduos com ingestão excessiva de álcool ou abuso de drogas, a critério do investigador
- Indivíduos que, na opinião do investigador, apresentam risco de não cumprimento dos procedimentos do estudo ou que, de outra forma, não são apropriados para inclusão neste ensaio clínico (por exemplo, impossibilidade de contato em caso de emergência)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Grupo 1: Controles
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5 mL de LCR
6x5 mL de amostra de sangue coletada: 1 tubo seco, 2 tubos de EDTA, 1 tubo de flúor e 2 tubos de polipropileno
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Grupo 2: Doença de Alzheimer
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5 mL de LCR
6x5 mL de amostra de sangue coletada: 1 tubo seco, 2 tubos de EDTA, 1 tubo de flúor e 2 tubos de polipropileno
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Grupo 3: Demência Frontotemporal
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5 mL de LCR
6x5 mL de amostra de sangue coletada: 1 tubo seco, 2 tubos de EDTA, 1 tubo de flúor e 2 tubos de polipropileno
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Razão média de LCR para sangue (CBR) da concentração de leptina.
Prazo: Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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A concentração de leptina no sangue e LCR (na faixa pg/mL) será medida por ensaio imunoenzimático (ELISA).
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Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Média da relação LCR/sangue (CBR) de hormônios relacionados ao hipotálamo
Prazo: Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Proporção CSF/sangue (CBR) de hormônios relacionados ao hipotálamo
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Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Metabolômica sanguínea
Prazo: Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Os metabólitos do sangue e do LCR serão medidos por LC MS/MS. Será usada uma mistura de abordagens direcionadas e não direcionadas para metabolômica usando o Thermo Q-Exactive Orbitrap.
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Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Metabolômica do LCR
Prazo: Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Os metabólitos do sangue e do LCR serão medidos por LC MS/MS. Será usada uma mistura de abordagens direcionadas e não direcionadas para metabolômica usando o Thermo Q-Exactive Orbitrap.
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Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficiente de correlação entre CBR da leptina e funcionamento cognitivo geral avaliado pela Escala de Avaliação de Demência Mattis (MDRS)6
Prazo: Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficiente de correlação entre leptina CBR e funcionamento cognitivo geral
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Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficientes de correlação entre leptina CBR e desempenho em uma bateria neuropsicológica avaliando a função da cognição afetiva e social em cada grupo de AD e FTD
Prazo: Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficientes de correlação entre leptina CBR e desempenho
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Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficientes de correlação entre leptina CBR e sintomas comportamentais e psicológicos da demência
Prazo: Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficientes de correlação entre leptina CBR e sintomas comportamentais e psicológicos
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Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficientes de correlação entre leptina CBR e sintomas/marcadores putativos de disfunção do hipotálamo
Prazo: Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficientes de correlação entre leptina CBR e sintomas/marcadores putativos
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Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficientes de correlação entre leptina CBR e alterações na atividade metabólica de repouso avaliadas por calorimetria indireta por meio de
Prazo: Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficientes de correlação entre leptina CBR e mudanças na atividade metabólica de repouso
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Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficientes de correlação entre leptina CBR e os seguintes biomarcadores do LCR
Prazo: Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficientes de correlação entre leptina CBR e os seguintes biomarcadores do LCR
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Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficientes de correlação entre leptina CBR e os seguintes marcadores de ressonância magnética
Prazo: Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Coeficientes de correlação entre leptina CBR e os seguintes marcadores de ressonância magnética
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Na visita 2, ocorrendo de 1 a 90 dias após a visita 1 (linha de base)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Thibaud LEBOUVIER, MD,PhD, University Hospital, Lille
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Transtornos Mentais, Desordem Mental
- Doenças Metabólicas
- Distúrbios Neurocognitivos
- Demência
- Tauopatias
- Doenças Neurodegenerativas
- Proteinopatias TDP-43
- Deficiências de Proteostase
- Degeneração Lobar Frontotemporal
- Doenças Nutricionais e Metabólicas
- Doença de Alzheimer
- Demência frontotemporal
- Técnicas de investigação
- Terapêutica
- Manipulação de amostras
- Técnicas de laboratório clínico
- Técnicas e procedimentos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Perfurações
- Procedimentos cirúrgicos, operatórios
- Biópsia
- Técnicas de diagnóstico, neurológico
- Punção espinhal
- Coleção de amostras de sangue
Outros números de identificação do estudo
- 2020_26
- 2021-A00879-32 (Outro identificador: ID-RCB number, ANSM)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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