Tanycyty u Alzheimerovy choroby a frontotemporální demence (BIOWATCH)
ÚLOHA TANYCYTŮ U ALZHEIMEROVY NEMOCI A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCI: JSOU KLÍČEM K DOBŘENÉMU STÁRNUTÍ?
Metabolické a hormonální deregulace jsou rizikovým faktorem i charakteristickým znakem Alzheimerovy choroby (AD) a frontotemporální demence (FTD), které se vyskytují v časném průběhu onemocnění. Zejména u FTD jsou hyperoralita a dietní změny spojeny s metabolickými a hormonálními změnami, jako jsou změněné hladiny anorexigenního hormonu leptinu.
Hypotalamus je oblast mozku, která řídí metabolismus a hormonální systémy. Funkce hypotalamu závisí na jeho schopnosti vnímat periferní signály. Hypotalamus sedí na cirkumventrikulárním orgánu zvaném střední eminence (ME), který jej uvádí do kontaktu se systémovým krevním oběhem. V ME umožňují fenestrované kapiláry difúzi krevních faktorů. Navzdory nedostatku hematoencefalické bariéry v mozkových mikrocévách je však difúze řízena specializovanými ependymogliovými buňkami, tanycyty, které vykonávají bariérovou funkci mezi ME a třetí komorou a řídí přístup krví přenášených molekul do hypotalamu. Předchozí práce naší laboratoře a konsorcia ERC zdůraznily roli tanycytů nejen v regulaci uvolňování neurohormonů z neuroendokrinních nervových zakončení do hypofýzového portálního krevního oběhu, ale také při transportu cirkulujícího leptinu do hypotalamu. Dysfunkce hypotalamu u AD a FTD tedy může být výsledkem buď dysregulace neuroendokrinních sekrecí, přímé ztráty neuronů nebo defektního transportu (a tedy rezistence) k hormonům, jako je leptin.
Tato studie má prokázat, že transport leptinu přes tanycyty je u FTD a AD brzy změněn a koreluje
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Metabolické a hormonální deregulace jsou rizikovým faktorem a charakteristickým znakem Alzheimerovy choroby (AD) a frontotemporální demence (FTD), který se vyskytuje brzy v průběhu onemocnění. Zejména u FTD jsou hyperorality a dietní změny spojeny s metabolickými a hormonálními změnami, jako jsou změněné hladiny anorexigenního hormonálního leptinu.
Hypotalamus je oblast mozku, která řídí metabolismus a hormonální systémy. Hypothalamická funkce závisí na jeho schopnosti vnímat periferní signály. Hypothalamus sedí na obvodovém orgánu zvaném medián eminence (ME), který jej staví do styku se systémovým krevním oběhem. V ME, fenestrované kapiláry umožňují šíření krevních faktorů. Nicméně, navzdory nedostatku hematoencefalické bariéry u mozkových mikrovessu, je difúze kontrolována specializovanými ependymogliálními buňkami, tanycyty, které vyvíjejí bariérovou funkci mezi ME a třetí komorou a řídí přístup molekul přenášených krví do hypotalamu. Předchozí práce z naší laboratoře a konsorcia ERC zdůraznily roli tanycytů nejen v regulaci uvolňování neurohormonů z neuroendokrinních nervových terminálů do krve, ale také v transportu cirkulujícího leptinu do hypotalamu. Hypothalamická dysfunkce v AD a FTD tedy může být výsledkem dysregulace neuroendokrinních sekrecí, přímé ztráty neuronů nebo z vadného transportu (a tedy rezistence) na hormony, jako je leptin.
Naším cílem je prokázat, že transport leptinu, i když tanycyty se časně změní v FTD a AD a koreluje s metabolickými a hormonálními změnami, jakož is biomarkery nemoci.
Moreover, a recent study from our laboratory shows that gonadotropin or GnRH, the hormone that plays an essential role in the survival of our species by controlling the reproductive axis (the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, or HPG) from minipuberty (first activation of the HPG after birth occurring as early as the second week of life), to male and female fertility through puberty, also plays Role v poznání a že změna míry sekrece může vést k kognitivnímu poklesu v určitých podmínkách, jako je Downův syndrom (T21) a AD. Indeed, our preclinical studies in mouse models of T21 and AD show that an alteration of the pulsatility parameters of GnRH secretion, as evidenced by the alteration of the secretion profile of luteinizing hormone (LH) which is its proxy in the systemic circulation, accompanies cognitive decline and that pharmacological treatment with a subcutaneous pump delivering the natural hormone, GnRH, at the endogenous rate of Littermates nenesení TS21 nebo AD, obnovují kognitivní fakulty na úrovně myší, které nesmí syndrom nebo onemocnění. Pilotní studie o 7 dospělých pacientů s T21 ukazuje, že stejná pulzní léčba GnRH zvyšuje kognitivní a výrazně zlepšuje funkční konektivitu ve zbytku neuronálních obvodů, o nichž je známo, že je po 6 měsících léčby narušeno v T21.
Budeme proto využívat probíhající studie BioWatch, která hodnotí hypotalamickou funkci u pacientů s AD a FTD, analyzovat pulsalitu GnRH v podskupině účastníků. Hlavním cílem doplňkové studie upgradu je prokázat, že pulzní sekrece GnRH je změněna v AD, ale také v jiných demencích, jako je frontotemporální demence (FTD), a že tato změna koreluje s klinickými, zobrazovacími nebo biologickými markery. Nakonec se zaměřujeme na položení základu pro pulzní terapii GnRH v AD a FTD.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Thibaud LEBOUVIER, MD,PhD
- Telefonní číslo: +33 0320445962
- E-mail: thibaud.lebouvier@chru-lille.fr
Studijní místa
-
-
-
Lille, Francie, 59037
- Nábor
- Memory Resources and Research Center Lille
-
Kontakt:
- Thibaud LEBOUVIER, MD, PhD
- E-mail: thibaud.lebouvier@chru-lille.fr
-
Kontakt:
- Laetitia BREUILH, PhD
- Telefonní číslo: 0320446728
- E-mail: laetitia.breuilh@chru-lille.fr
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Subjekty schopné podstoupit lumbální punkci
- Subjekty registrované u francouzského sociálního zabezpečení v souladu s francouzským zákonem o biomedicínském experimentování
Aby mohli být zařazeni do studijních podskupin, budou muset subjekty splňovat specifická následující kritéria:
Skupina 1: Kontroly
- absence kognitivních potíží (vyplnění dotazníku paměťových potíží)
- absence významné kognitivní poruchy: normální MMSE podle věku a úrovně vzdělání
- Subjekty schopné a ochotné dodržovat protokol a dát svůj písemný informovaný souhlas poté, co obdržely a pochopily informace o subjektu Skupina 2: Alzheimerova choroba
- Diagnostika pravděpodobné demence Alzheimerovy choroby podle kritérií NIA 20111
- MMSE ≥ 16
- Subjekty, které mají studijního partnera. Po lumbální punkci musí studijní partner z bezpečnostních důvodů vyplnit několik škál a zajet zpět. V případě, že subjekty nebo jejich studijní partneři nemohou řídit, náklady na dopravu jim hradí promotér
- Subjekty a jejich studijní partneři schopní a ochotní dodržovat protokol a dát svůj písemný informovaný souhlas poté, co obdrželi a pochopili informace o subjektu. Podle právní ochrany nebo duševních schopností subjektu bude při tomto postupu doprovázet jeho právně přijatelný zástupce Skupina 3: Frontotemporální demence
- Diagnostika pravděpodobné frontotemporální demence podle kritérií FTDC 20112
- MMSE ≥ 16
- Subjekty, které mají studijního partnera. Po lumbální punkci musí studijní partner z bezpečnostních důvodů vyplnit několik škál a zajet zpět. V případě, že subjekty nebo jejich studijní partneři nemohou řídit, náklady na dopravu jim hradí promotér
- Subjekty a jejich studijní partneři schopní a ochotní dodržovat protokol a dát svůj písemný informovaný souhlas poté, co obdrželi a pochopili informace o subjektu. Podle právní ochrany nebo duševních schopností subjektu bude při tomto řízení doprovázet jeho právně přijatelný zástupce
Kritéria vyloučení:
- Obecná kritéria vyloučení:
- Subjekty s demencí způsobenou neneurodegenerativním onemocněním, včetně pacientů s těžkým cerebrovaskulárním rizikovým faktorem
- Subjekty, které mají kontraindikace k provedení lumbální punkce
- Subjekty, které mají kontraindikace k provedení MRI vyšetření
Přidružené nemoci nebo stavy:
- Subjekty s jiným neurodegenerativním onemocněním, jako je demence s Lewyho tělísky a Parkinsonova choroba
- Subjekty s jinou závažnou neurologickou poruchou, jako je mozkový nádor, mrtvice, epilepsie, hydrocefalus a jakýkoli stav, který podle úsudku výzkumníka kontraindikuje vstup do studie;
- Subjekty s těžkou metabolickou nebo endokrinní poruchou (s výjimkou hypotyreózy při stabilní hormonální substituční terapii, kontrolovaného diabetu 2. typu nebo běžné dyslipidémie), dříve známé nebo identifikované při screeningu
- Subjekty léčené metforminem.
Kritéria biologického vyloučení:
- Subjekty se známou aktivní HCV, HBV nebo HIV
- Subjekty s klinickými nebo významnými laboratorními abnormalitami, dříve známými nebo identifikovanými při screeningu, podle úsudku zkoušejícího
ostatní:
- Těhotenství nebo kojení nebo ženy ve fertilním věku bez účinné antikoncepce (bude proveden těhotenský test)
- Subjekty s nadměrným příjmem alkoholu nebo abúzem drog, podle úsudku zkoušejícího
- Subjekty, u kterých podle názoru zkoušejícího existuje riziko nedodržení postupů studie nebo které z jiného důvodu není vhodné zařadit do tohoto klinického hodnocení (například je nelze kontaktovat v případě nouze)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Skupina 1: Kontroly
|
5 ml CSF
6x5 ml odebraného vzorku krve: 1 suchá zkumavka, 2 zkumavky EDTA, 1 zkumavka s fluoridem a 2 polypropylenové zkumavky
|
|
Skupina 2: Alzheimerova choroba
|
5 ml CSF
6x5 ml odebraného vzorku krve: 1 suchá zkumavka, 2 zkumavky EDTA, 1 zkumavka s fluoridem a 2 polypropylenové zkumavky
|
|
Skupina 3: Frontotemporální demence
|
5 ml CSF
6x5 ml odebraného vzorku krve: 1 suchá zkumavka, 2 zkumavky EDTA, 1 zkumavka s fluoridem a 2 polypropylenové zkumavky
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Průměrný poměr koncentrace leptinu v CSF ke krvi (CBR).
Časové okno: Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
Koncentrace leptinu v krvi a mozkomíšním moku (v rozmezí pg/ml) bude měřena pomocí enzymové imunoanalýzy (ELISA).
|
Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Průměr CSF-to-blood ratio (CBR) hormonů souvisejících s hypotalamem
Časové okno: Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
CSF-to-blood ratio (CBR) hormonů souvisejících s hypotalamem
|
Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
|
Metabolomika krve
Časové okno: Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
Metabolity krve a mozkomíšního moku budou měřeny pomocí LC MS/MS. Bude použit mix cíleného a necíleného přístupu pro metabolomiku pomocí Thermo Q-Exactive Orbitrap.
|
Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
|
Metabolomika CSF
Časové okno: Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
Metabolity krve a mozkomíšního moku budou měřeny pomocí LC MS/MS. Bude použit mix cíleného a necíleného přístupu pro metabolomiku pomocí Thermo Q-Exactive Orbitrap.
|
Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
|
Korelační koeficient mezi leptinem CBR a obecnými kognitivními funkcemi hodnocený Mattisovou škálou hodnocení demence (MDRS)6
Časové okno: Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
Korelační koeficient mezi leptinem CBR a obecnými kognitivními funkcemi
|
Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
|
Korelační koeficienty mezi leptinem CBR a výkony v neuropsychologické baterii hodnotící funkci afektivní a sociální kognice v každé AD a FTD skupině
Časové okno: Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
Korelační koeficienty mezi leptinem CBR a výkony
|
Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
|
Korelační koeficienty mezi leptinem CBR a behaviorálními a psychologickými příznaky demence
Časové okno: Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
Korelační koeficienty mezi leptinem CBR a behaviorálními a psychologickými symptomy
|
Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
|
Korelační koeficienty mezi leptinem CBR a domnělými symptomy/markery dysfunkce hypotalamu
Časové okno: Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
Korelační koeficienty mezi leptinem CBR a domnělými symptomy/markery
|
Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
|
Korelační koeficienty mezi leptinem CBR a změnami v klidové metabolické aktivitě hodnocené nepřímou kalorimetrií přes
Časové okno: Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
Korelační koeficienty mezi leptinem CBR a změnami v klidové metabolické aktivitě
|
Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
|
Korelační koeficienty mezi leptinem CBR a následujícími biomarkery CSF
Časové okno: Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
Korelační koeficienty mezi leptinem CBR a následujícími biomarkery CSF
|
Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
|
Korelační koeficienty mezi leptinem CBR a následujícími MRI markery
Časové okno: Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
Korelační koeficienty mezi leptinem CBR a následujícími MRI markery
|
Při návštěvě 2, ke které dojde 1 až 90 dní po návštěvě 1 (základní hodnota)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Thibaud LEBOUVIER, MD,PhD, University Hospital, Lille
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Duševní poruchy
- Metabolické choroby
- Neurokognitivní poruchy
- Demence
- Tauopatie
- Neurodegenerativní onemocnění
- Proteinopatie TDP-43
- Nedostatky proteostázy
- Frontotemporální lobární degenerace
- Nutriční a metabolické nemoci
- Alzheimerova nemoc
- Frontotemporální demence
- Vyšetřovací techniky
- Terapeutika
- Manipulace se vzorkem
- Klinické laboratorní techniky
- Diagnostické techniky a postupy
- Diagnóza
- Vpichy
- Chirurgické postupy, operativní
- Biopsie
- Diagnostické techniky, neurologické
- Spinální punkci
- Sběr vzorků krve
Další identifikační čísla studie
- 2020_26
- 2021-A00879-32 (Jiný identifikátor: ID-RCB number, ANSM)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .