KN026 in combinazione con chemioterapia nel trattamento di seconda linea del carcinoma gastrico avanzato o metastatico positivo per HER-2

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni, indipendentemente dal sesso.
2. Cancro gastrico non resecabile localmente avanzato, ricorrente o metastatico (compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastrico-esofagea) confermato da istopatologia e/o citologia; L'espressione HER2 positiva è definita come IHC 3+ o IHC 2+ con test ISH positivo.

3. Stadio 1: progressione durante o dopo il trattamento ≥1a linea per il carcinoma gastrico. Stadio 2: progressione durante o dopo il solo trattamento di prima linea per il carcinoma gastrico.

   (La terapia standard di prima linea deve contenere trastuzumab o un analogo del trastuzumab e un regime a base di platino e/o 5-fluoropirimidina.)

4. Fase 1: almeno una lesione misurabile al basale secondo RECIST v1.1. Fase 2: almeno una lesione valutabile al basale secondo RECIST v1.1.
5. ECOG Performance Status da 0 a 1.
6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

7. La funzione degli organi principali deve soddisfare i seguenti criteri entro 7 giorni prima dell'arruolamento (non aver ricevuto trasfusioni di sangue entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, non aver ricevuto citochine ematopoietiche entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio):

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9 /L; Piastrine ≥90×10^9/L; Emoglobina ≥90 g/L; Bilirubina totale ≤1,5×Limite superiore della norma (ULN) e Bilirubina diretta ≤1,0×ULN; Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN o ≤5×ULN per pazienti con metastasi epatiche; Albumina ≥28g/L; Tasso di clearance della creatinina ≥30 ml/min (calcolato con la formula di Cockcroft-Gualt); Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN; Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN.

8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% o limite inferiore del normale misurato mediante ecocardiogramma. Le scansioni MUGA saranno accettate nei casi in cui un ecocardiogramma non può essere eseguito o non è conclusivo.
9. La classificazione della funzione cardiaca della New York Heart Association (NYHA) è di livello 0 o Ⅰ.
10. Le pazienti di sesso femminile e maschile in età fertile devono accettare di adottare misure contraccettive adeguate durante l'intero periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso nello studio.)
11. Offrirsi volontario per partecipare a questo studio e firmare il modulo di consenso informato.
12. Disponibilità e capacità di comprendere e soddisfare i requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con metastasi cerebrali attive non trattate; i pazienti possono essere arruolati se le metastasi cerebrali sono state trattate e la condizione è stabile senza evidenza di nuove metastasi o allargamento delle metastasi primarie.
2. I pazienti hanno ricevuto altri farmaci della sperimentazione clinica prima della prima dose del farmaco in studio entro 4 settimane.
3. - Accettato qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale prima della prima dose del farmaco in studio entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve ma almeno 2 settimane. Trattamento di medicina cinese accettato con indicazioni antitumorali entro 2 settimane.
4. Radioterapia accettata entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. O non si è ripreso da tutta la tossicità acuta, richiede un trattamento con steroidi o ha una polmonite radioattiva.
5. Accettato intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. O si prevede che richieda un intervento chirurgico importante durante lo studio.
6. È stato ricevuto un trattamento antibiotico con antracicline, come la doxorubicina (Adriamicina) superiore a 320 mg/m², o altre antracicline a dose equivalente.
7. Donne incinte o che allattano; o intenda una gravidanza durante questo periodo di studio o entro 6 mesi dopo la fine di questo studio.
8. Pazienti con storia di allergie pericolose per la vita o allergia a qualsiasi componente (analoghi del trastuzumab, MMAE, citrato di sodio diidrato, acido citrico monoidrato, polisorbato 20, saccarosio, ecc.) di KN026.
9. Non si è ripreso da reazioni avverse causate da precedenti trattamenti antitumorali a ≤ grado 1 o al basale (fare riferimento a NCI CTCAE 5.0), ad eccezione dell'alopecia e della pigmentazione cutanea (è consentito qualsiasi grado) (la neuropatia periferica > grado 1 non può essere inclusa).
10. Diarrea incontrollabile. (per esempio. feci acquose, incontrollabili dopo il trattamento, grado ≥2, tempi di defecazione ≥5 volte/die).

11. Pazienti con i seguenti difetti della funzione cardiaca al momento dell'arruolamento:

    • Ipertensione scarsamente controllata (PA sistolica>150 mmHg e/o PA diastolica>100 mmHg);
    • Una storia confermata di insufficienza cardiaca (classificazione NYHA II-IV); durante trastuzumab o altro trattamento anti-HER2, o dopo il trattamento, il valore assoluto della LVEF è diminuito di ≥10% e il valore assoluto < 50%, o il valore assoluto della LVEF è diminuito di ≥15%.
    • Infarto del miocardio < 6 mesi prima della prima dose;
    • Angina o angina instabile < 3 mesi prima della prima dose;
    • Gravi aritmie e anomalie della conduzione (eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare) che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina < 6 mesi prima della prima dose.
    • Intervallo QT corretto dal prolungamento della formula di Fridericia (maschi > 450 ms, femmine > 470 ms);
    • Altri gravi problemi cardiaci sono stati giudicati dall'investigatore significativi dal punto di vista clinico.
12. Malattie sistemiche, inclusi diabete, fibrosi polmonare, malattie polmonari acute (eccetto polmonite radioattiva), che sono scarsamente controllate come determinato dallo sperimentatore.
13. Grave infezione cronica e attiva, necessita di trattamento antibiotico/antivirale del sistema.
14. Qualsiasi condizione che richieda corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) come trattamento sistemico entro 2 settimane prima della prima dose. Consentire ai soggetti di utilizzare la terapia con glucocorticoidi locali e inalatori.
15. Storia di polmonite interstiziale (non infettiva) o malattia polmonare che richiede un trattamento con steroidi.
16. Storia di immunodeficienza, inclusa l'HIV positiva o altra malattia da immunodeficienza congenita acquisita o una storia di trapianto di organi.
17. Pazienti con epatite attiva B o C, o positivi all'HIV o positivi agli anticorpi della sifilide (confermati).
18. - Anamnesi di qualsiasi altro tumore maligno entro cinque anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma prostatico locale, del carcinoma cervicale in situ e del carcinoma mammario in situ).
19. Versamento cavitario (versamento pleurico, ascite, versamento pericardico, ecc.) che richieda drenaggio o trattamento diuretico entro 2 settimane prima dell'arruolamento. I diuretici sono consentiti per altri motivi.
20. Anche con supporto nutrizionale venoso periferico o centrale, perdita di peso non intenzionale ≥5% entro 1 mese prima della prima dose.
21. Incapacità di tollerare o rifiutare la chemioterapia richiesta dal protocollo.
22. Secondo il giudizio dello sperimentatore, i pazienti non sono idonei a partecipare allo studio clinico a causa di eventuali anomalie cliniche o di laboratorio o una storia di malattia sistemica o altri motivi.