KN026 em combinação com quimioterapia no tratamento de segunda linha de câncer gástrico avançado ou metastático HER-2 positivo

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos, independentemente do sexo.
2. Câncer gástrico irressecável localmente avançado, recorrente ou metastático (incluindo adenocarcinoma da junção gástrico-esofágica) confirmado por histopatologia e/ou citologia; A expressão positiva de HER2 é definida como IHC 3+ ou IHC 2+ com teste ISH positivo.

3. Estágio 1: Progressão durante ou após≥1 tratamento de primeira linha para carcinoma gástrico. Estágio 2: Progressão durante ou após o tratamento de 1ª linha sozinho para carcinoma gástrico.

   (A terapia padrão de 1ª linha deve conter trastuzumabe ou análogo de trastuzumabe e regime à base de platina e/ou 5-fluoropirimidina.)

4. Estágio 1: Pelo menos uma lesão mensurável na linha de base de acordo com RECIST v1.1. Estágio 2: Pelo menos uma lesão avaliável na linha de base de acordo com RECIST v1.1.
5. Status de desempenho ECOG de 0 a 1.
6. Expectativa de vida ≥ 3 meses.

7. A função dos órgãos principais deve atender aos seguintes critérios dentro de 7 dias antes da inscrição (não ter recebido transfusão de sangue dentro de 14 dias antes da primeira dose da droga do estudo, não ter recebido citocinas hematopoiéticas dentro de 7 dias antes da primeira dose da droga do estudo):

   Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9 /L; Plaquetas ≥90×10^9/L; Hemoglobina ≥90 g/L; Bilirrubina total ≤1,5×Limite superior do normal (LSN) e bilirrubina direta ≤1,0×LSN; Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN, ou ≤5×ULN para paciente com metástase hepática; Albumina ≥28g /L; Taxa de depuração de creatinina ≥30 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gualt); Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) ≤1,5×LSN; Relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN.

8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% ou Limite Inferior do Normal medido por ecocardiograma. As varreduras MUGA serão aceitas nos casos em que um ecocardiograma não pode ser realizado ou é inconclusivo.
9. A classificação da função cardíaca da New York Heart Association (NYHA) é nível 0 ou Ⅰ.
10. Pacientes do sexo feminino e masculino em idade fértil devem concordar em tomar medidas contraceptivas adequadas durante todo o período do estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. (As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez negativo antes de entrar no estudo.)
11. Seja voluntário para participar deste estudo e assine o termo de consentimento informado.
12. Vontade e capacidade de entender e cumprir os requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com metástase cerebral ativa não tratada; os pacientes podem ser inscritos se a metástase cerebral tiver sido tratada e a condição for estável sem evidência de nova metástase ou aumento da metástase primária.
2. Os pacientes receberam outros medicamentos de ensaio clínico antes da primeira dose do medicamento do estudo dentro de 4 semanas.
3. Aceitou qualquer outra terapia medicamentosa antitumoral antes da primeira dose do medicamento em estudo dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, mas pelo menos 2 semanas. Tratamento de medicina chinesa aceito com indicações antitumorais dentro de 2 semanas.
4. Radioterapia aceita dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Ou não se recuperou de todas as toxicidades agudas, requer tratamento com esteróides ou tem pneumonia radioativa.
5. Aceitou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Ou espera-se que necessite de cirurgia de grande porte durante o estudo.
6. Um tratamento antibiótico com antraciclinas, como doxorrubicina (Adriamicina) foi recebido acima de 320 mg/m², ou outra dose equivalente de antraciclinas.
7. Mulheres grávidas ou amamentando; ou pretende engravidar dentro deste período de estudo ou dentro de 6 meses após o final deste estudo.
8. Pacientes com histórico de alergias com risco de vida ou alergia a qualquer componente (análogos de trastuzumabe, MMAE, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico mono-hidratado, polissorbato 20, sacarose, etc.) de KN026.
9. Não se recuperou de reações adversas causadas por tratamentos antitumorais anteriores para ≤ grau 1 ou linha de base (consulte NCI CTCAE 5.0), exceto para alopecia e pigmentação da pele (qualquer grau é permitido) (neuropatia periférica > grau 1 não pode ser incluída).
10. Diarréia incontrolável. (por exemplo. fezes aquosas, incontroláveis ​​após medicação, grau ≥2, vezes de defecação ≥5 vezes/dia).

11. Pacientes com os seguintes defeitos da função cardíaca no momento da inscrição:

    • hipertensão mal controlada (PA sistólica>150 mmHg e/ou PA diastólica>100 mmHg);
    • História confirmada de insuficiência cardíaca (classificação NYHA II-IV); durante trastuzumabe ou outro tratamento anti-HER2, ou após o tratamento, o valor absoluto da FEVE diminuiu ≥10% e o valor absoluto < 50%, ou o valor absoluto da FEVE diminuiu ≥15%.
    • Infarto do miocárdio < 6 meses antes da primeira dose;
    • Angina ou angina instável < 3 meses antes da primeira dose;
    • Arritmias graves e anormalidades de condução (exceto fibrilação atrial e taquicardia paroxística supraventricular) que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina < 6 meses antes da primeira dose.
    • intervalo QT corrigido pelo prolongamento da fórmula de Fridericia (masculino>450ms, feminino>470ms);
    • Outros problemas cardíacos graves julgados de significância clínica significativa pelo investigador.
12. Doenças sistêmicas, incluindo diabetes, fibrose pulmonar, doenças pulmonares agudas (exceto pneumonia radioativa), que são mal controladas conforme determinado pelo investigador.
13. Infecção crônica e ativa grave, precisa de antibiose do sistema/tratamento antiviral.
14. Quaisquer condições que requeiram corticosteroides (> 10 mg por dia de prednisona ou equivalente) como tratamento sistêmico dentro de 2 semanas antes da primeira dose. Permitir que os sujeitos usem terapia glicocorticoide local e inalatória.
15. História de pneumonia intersticial (não infecciosa) ou doença pulmonar que requer tratamento com esteroides.
16. História de imunodeficiência, incluindo HIV positivo ou outra doença adquirida, imunodeficiência congênita ou história de transplante de órgãos.
17. Pacientes com hepatite B ou C ativa, ou HIV positivo, ou anticorpo positivo para sífilis (confirmado).
18. História de quaisquer outros tumores malignos dentro de cinco anos (exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, câncer local da próstata, câncer cervical in situ e câncer de mama in situ).
19. Derrame cavitário (derrame pleural, ascite, derrame pericárdico, etc.) que requer drenagem ou tratamento diurético dentro de 2 semanas antes da inscrição. Os diuréticos são permitidos por outras razões.
20. Mesmo com suporte nutricional venoso periférico ou central, perda de peso não intencional ≥5% em 1 mês antes da primeira dose.
21. Incapacidade de tolerar ou recusar a quimioterapia exigida pelo protocolo.
22. De acordo com o julgamento do investigador, os pacientes são inaptos para participar do estudo clínico devido a qualquer anormalidade clínica ou laboratorial ou histórico de doença sistêmica ou outros motivos.