Condizionamento ischemico remoto nell'ESA aneurismatica: uno studio randomizzato, in cieco, valutatore paziente e controllato con procedura simulata. (RESCUE-SAH)

L’emorragia subaracnoidea aneurismatica (aSAH) è uno dei tipi di ictus più devastanti. La metà dei pazienti muore durante un ictus acuto e quelli che sopravvivono hanno una prognosi sfavorevole poiché il 20-30% risulta invalido o alla fine muore a causa della malattia. Nella fase acuta dopo una SAH, la complicanza più devastante è il risanguinamento, mentre nella fase tardiva, l’ischemia cerebrale ritardata (DCI) è un’altra complicanza temuta, associata ad elevata morbilità e mortalità. I sintomi della MDD si verificano nel 30% dei pazienti e il 15-20% dei pazienti svilupperà un ictus invalidante a causa della MDD. La MDD si verifica tipicamente tra i giorni 4 e 14 dopo il sanguinamento iniziale. La causa della DCI non è completamente compresa. I vasospasmi cerebrali (CVS) sono comunemente osservati all'angiografia nei primi 4-14 giorni dopo il sanguinamento iniziale e sono stati collegati all'insorgenza tardiva dei sintomi di ischemia focale a partire dagli anni '60. La ricerca moderna suggerisce che la fisiopatologia è multifattoriale, ma si ritiene ancora che la CVS sia un fattore importante. Si ritiene che altri fattori che contribuiscono siano la microtrombosi, lo spasmo microvascolare, lo stress ossidativo, le depolarizzazioni che si diffondono corticale, la morte cellulare, la rottura della barriera emato-encefalica, tra gli altri. Il trattamento con nimodipina è lo standard di cura ed è l'unico intervento farmacologico che ha dimostrato di migliorare l'esito nei pazienti con ESA, sebbene non abbia alcun impatto sulla CVS dei grandi vasi.

La necessità di sviluppare metodi efficaci per la prevenzione o il trattamento della MDD persiste e un trattamento profilattico efficace può avere un grande impatto sull’esito generale della aSAH.

Il condizionamento ischemico è un potente attivatore della protezione endogena contro il danno ischemico. Il RIC può essere applicato come ischemia ripetuta di breve durata in un tessuto distante che si traduce in protezione contro il successivo danno ischemico di lunga durata nell'organo bersaglio. Questa protezione può essere applicata prima o durante un evento ischemico prolungato rispettivamente come precondizionamento ischemico remoto (RIPreC) e percondizionamento (RIPerC).

La RIC viene comunemente ottenuta gonfiando un bracciale per la pressione arteriosa per indurre cicli di 5 minuti di ischemia degli arti alternati a 5 minuti di riperfusione. Il RIC attiva diversi meccanismi protettivi, attraverso percorsi umorali e neurali e si dimostra promettente nel contesto dell'ictus acuto.

L'infiammazione iniziata dall'ischemia cerebrale può contribuire al danno cerebrale secondario ed è correlata a scarsi risultati. In seguito all'ischemia si verifica un'infiltrazione eccessiva di leucociti dannosi nel parenchima cerebrale e, in studi sperimentali sull'SAH, l'inibizione farmacologica delle citochine è stata associata a un miglioramento dei risultati. È stato dimostrato che il RIC riduce l'infiammazione e sottoregola i marcatori infiammatori. Inoltre, il RIC ha effetti protettivi sulla funzione endoteliale cerebrale e induce vasodilatazione, aumentando il flusso sanguigno cerebrale (CBF).

Si suggerisce che l’angiogenesi, l’eritropoietina e l’ossido nitrico (NO) inducano neuroprotezione e la stimolazione di queste strategie mediante condizionamento, inclusa l’inibizione dell’infiammazione, potrebbe potenzialmente svolgere un ruolo importante nel trattamento dei pazienti dopo una SAH.

L’effetto del RIC sui biomarcatori del sangue e del liquido cerebrospinale non è mai stato esplorato nel contesto della aSAH.

Ad oggi, nel RIC non sono stati documentati eventi avversi gravi. La procedura è stata applicata in numerosi pazienti ischemici cardiovascolari e in pazienti affetti da ictus ischemico ed emorragia cerebrale (ICH/SAH).

Un recente studio randomizzato più piccolo di RIPreC dopo aSAH ha mostrato risultati promettenti per quanto riguarda gli esiti funzionali e l’incidenza della desaturazione dell’ossigeno cerebrale, allo stesso modo senza effetti avversi del RIC.

Il RIC è un trattamento non farmacologico e non invasivo senza notevoli disagi che ha un potenziale neuroprotettivo in tutto il mondo.

L'ESA aneurismatica e la successiva MDD rappresentano un'opportunità clinica unica per testare la RIC poiché la MDD si manifesta tipicamente entro i primi 14 giorni dopo l'ictus e spesso contribuisce in modo significativo al danno neurologico. Il trattamento è fattibile, sicuro e radicato in concetti fisiologici ben esplorati. Esiste un chiaro divario scientifico e un’opportunità per esplorare il RIC nel contesto di aSAH e DCI in studi randomizzati più ampi.