L'effetto del potenziamento del NAD+ con il riboside della nicotinamide sull'immunometabolismo e sull'immunità nel lupus eritematoso sistemico

Descrizione dello studio:

Il lupus eritematoso sistemico (LES) si manifesta prevalentemente nelle donne ed è causato dalla disregolazione dell'interferone di tipo I e dall'iperreattività dei neutrofili. I neutrofili nelle femmine hanno una ridotta capacità bioenergetica mitocondriale che influenza l’immunometabolismo. Il potenziamento della nicotinamide adenina dinucleotide (NAD)+ con nicotinamide riboside attenua l'attivazione dell'IFN di tipo 1 in vivo nei monociti di soggetti sani ed ex vivo nei soggetti affetti da LES. Questi risultati supportano la proposta dell’ipotesi che il potenziamento del NAD+ mediante l’integrazione di NR moduli le vie metaboliche nel lupus e attenua la segnalazione dell’interferone di tipo 1. Inoltre, poiché l'interferone di tipo 1 determina la disfunzione endoteliale, collegata ad un aumento del rischio cardiovascolare, verrà esaminato l'effetto dell'NR sulla funzione endoteliale.

Obiettivi:

Obiettivo primario: valutare l'effetto di NR rispetto al placebo sul rimodellamento immunometabolico e infiammatorio nei soggetti di sesso femminile affetti da LES:

Obiettivo esplorativo: confrontare e caratterizzare i profili bioenergetici e immunometabolici delle cellule mieloidi in soggetti sani di controllo e soggetti di sesso femminile affetti da LES

Endpoint:

Endpoint primario:

L'endpoint primario sarà valutare l'effetto dell'NR sull'attenuazione della segnalazione dell'IFN di tipo I misurando la secrezione monocitica dell'IFN-beta rispetto al basale in risposta al placebo rispetto all'NR integrato nei soggetti dello studio sul LES.

Endpoint esplorativi:

Controllo sano vs. soggetti affetti da LES:

• Confrontare i profili di trascrizione dell'IFN di tipo I nei monociti e nei neutrofili al basale e in risposta all'attivazione.
• Valutare la bioenergetica cellulare includendo: 1) spettroscopia di massa del flusso metabolico di monociti e neutrofili dell'analisi di 13C-glucosio e 13C-glutammina per indagare i loro destini metabolici; (iii) Consumo di ossigeno mitocondriale (utilizzando substrati di glucosio, amminoacidi e acidi grassi) e tassi di glicolisi.

Basale per LES rispetto all’integrazione con NR/placebo:

Basale rispetto a 6 settimane di NR/placebo:

-Valutare l'effetto dell'NR sulla bioenergetica misurando i livelli di metaboliti allo stato stazionario confrontando i cambiamenti nei gruppi placebo rispetto ai gruppi NR nei monociti e nei neutrofili.

Basale rispetto a 12 settimane di NR/placebo:

• Livelli di NAD+ nel sangue intero (preparati e misurati alla fine del periodo di arruolamento nello studio)
• Esplora gli effetti dell'NR sulla regolazione genica utilizzando monociti e neutrofili mediante analisi di RNA-seq e rimodellamento della cromatina.
• Determinare l'effetto di NR rispetto al placebo sulla disfunzione endoteliale nei soggetti affetti da LES