Nikotiiniamidiribosidilla tapahtuvan NAD+:n tehostamisen vaikutus immunometaboliaan ja immuniteettiin systeemisessä lupus erythematosuksessa

Tutkimuksen kuvaus:

Systeeminen lupus erythematosus (SLE) esiintyy pääasiassa naisilla, ja sen taustalla on tyypin I interferonihäiriöt ja neutrofiilien yliherkkyys. Naisten neutrofiileillä on vähentynyt mitokondrioiden bioenergeettinen kapasiteetti, mikä vaikuttaa immuuniaineenvaihduntaan. Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD)+ -tehostus nikotiiniamidiribosidilla heikentää tyypin 1 IFN-aktivaatiota in vivo terveiden koehenkilöiden monosyyteissä ja ex vivo SLE-potilailla. Nämä havainnot tukevat ehdotusta hypoteesista, jonka mukaan NAD+:n tehostaminen NR-lisäyksellä moduloi aineenvaihduntareittejä lupuksessa ja tylsää tyypin 1 interferonisignalointia. Lisäksi, koska tyypin 1 interferoni aiheuttaa endoteelin toimintahäiriötä, joka liittyy lisääntyneeseen kardiovaskulaariseen riskiin, NR:n vaikutusta endoteelin toimintaan tutkitaan.

Tavoitteet:

Ensisijainen tavoite: Arvioi NR:n vs. lumelääke vaikutus immunometaboliseen ja tulehdukselliseen uudelleenmuodostukseen naispuolisilla SLE-potilailla:

Tutkiva tavoite: Vertaa ja karakterisoi myeloidisolujen bioenergeettisiä ja immunometabolisia profiileja terveillä kontrolli- ja SLE-naispotilailla

Päätepisteet:

Ensisijainen päätepiste:

Ensisijainen päätepiste on arvioida NR:n vaikutusta tyypin I IFN-signaloinnin tasoittamiseen mittaamalla IFN-beeta-erityksen monosyyttistä eritystä verrattuna lähtötasoon vasteena lumelääkettä vastaan ​​SLE-tutkimuksen koehenkilöillä täydennettyyn NR:ään.

Tutkivat päätepisteet:

Terve kontrolli vs. SLE-aiheet:

• Vertaa tyypin I IFN-transkriptiprofiileja monosyyteissä ja neutrofiileissä lähtötilanteessa ja vasteena aktivaatiolle.
• Arvioi solujen bioenergetiikka, mukaan lukien: 1) monosyyttien ja neutrofiilien aineenvaihduntavirran massaspektroskopia 13C-glukoosista ja 13C-glutamiinista analyysin tutkimiseksi niiden aineenvaihdunnan kohtalosta; (iii) Mitokondrioiden hapenkulutus (käyttämällä glukoosi-, aminohappo- ja rasvahapposubstraatteja) ja glykolyysinopeudet.

SLE:n lähtötaso vs. NR/plasebo-lisä:

Lähtötaso vs. 6 viikon NR/plasebo:

-Arvioi NR:n vaikutus bioenergetiikkaan mittaamalla vakaan tilan metaboliittitasoja vertaamalla lumelääkkeen ja NR-ryhmien muutoksia monosyyteissä ja neutrofiileissä.

Lähtötaso vs. NR/plasebo 12 viikkoa:

• Kokoveren NAD+-tasot (eritetty ja mitattu tutkimukseen ilmoittautumisjakson lopussa)
• Tutki NR:n vaikutuksia geenisäätelyyn käyttämällä monosyyttejä ja neutrofiilejä RNA-seq- ja kromatiinin uudelleenmuotoiluanalyysillä.
• Selvitä NR:n ja lumelääkkeen vaikutus endoteelin toimintahäiriöön SLE-potilailla