Lorlatinib come trattamento di prima linea nel NSCLC ALK+ avanzato in Cina

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione della coorte dei criteri CROWN (CC).

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei all'arruolamento nello studio:

1. Diagnosi:

   1. Popolazione dello studio: pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC localmente avanzato [(Stadio IIIB/C non trattabile per il trattamento multimodale) o metastatico (Stadio IV) da parte dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) v 7.0] ALK-positivo dove stato ALK è determinato dal test IHC Ventana ALK (D5F3) Companion Diagnostic (CDx) eseguito sulle piattaforme Ventana ULTRA o XT, FISH, PCR o sequenziamento di nuova generazione (NGS) o DNA tumorale circolante (ctDNA).

   2. Requisiti del tumore: almeno 1 lesione target misurabile extracranica per RECIST v. 1.1 che non è stata precedentemente irradiata. Sono ammesse metastasi al SNC se asintomatiche e:

      1. Non trattati e che non richiedono attualmente un trattamento con corticosteroidi, oppure con una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg una volta al giorno di prednisone o equivalente; O
      2. Il trattamento locale è stato completato con il completo recupero dagli effetti acuti della radioterapia o dell'intervento chirurgico prima della randomizzazione e se il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi è stato sospeso per almeno 4 settimane con stabilità neurologica; O
      3. In caso di malattia leptomeningea (LMD) o meningite carcinomatosa (CM) se visualizzata tramite risonanza magnetica (MRI) o se è disponibile una citologia positiva del liquido cerebrospinale al basale.
   3. Requisiti dei tessuti: tutti i pazienti devono avere a disposizione un campione di tessuto d'archivio fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) e raccolto prima della randomizzazione. Se il tessuto archiviato non è disponibile, è necessario eseguire una biopsia de novo obbligatoria.
2. Nessun trattamento sistemico precedente per NSCLC per malattia avanzata (Stadio IIIB/C non trattabile in multimodalità) o metastatica (Stadio IV), inclusi agenti a bersaglio molecolare (ad es. ALK TKI), inibitori dell'angiogenesi, immunoterapia o chemioterapia. Il trattamento precedente per gli stadi iniziali del NSCLC è consentito solo se completato più di 12 mesi prima della randomizzazione.
3. Performance Status del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG PS) 0, 1 o 2.
4. Età ≥18 anni.

5. Adeguata funzione del midollo osseo, tra cui:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3 o ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Piastrine ≥100.000/mm3 o ≥100 x 109/L;
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dl.

6. Funzione pancreatica adeguata, tra cui:

   1. Amilasi totale sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN)*;
   2. Lipasi sierica ≤1,5 ​​x ULN. *se l'amilasi totale è >1,5 x ULN, ma l'amilasi pancreatica rientra nell'ULN, è possibile arruolare il paziente.

7. Funzione renale adeguata, tra cui:

   UN. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance stimata della creatinina ≥60 ml/min calcolata utilizzando il metodo standard per l'istituto.

8. Funzionalità epatica adeguata, tra cui:

   1. Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x ULN;
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN in caso di metastasi epatiche).
9. Gli effetti acuti della precedente radioterapia si sono risolti alla gravità basale o al grado CTCAE ≤1, ad eccezione degli eventi avversi che a giudizio dello sperimentatore non costituiscono un rischio per la sicurezza del paziente.

10. Test di gravidanza su siero (per donne in età fertile) negativo allo screening. Le pazienti di sesso femminile in età non fertile devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:

    1. Raggiunto stato postmenopausale, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza alcuna causa patologica o fisiologica alternativa (che può essere confermata con un livello sierico di ormone follicolo-stimolante [FSH] che conferma lo stato postmenopausale, se appropriato);
    2. Hanno subito un'isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale;
    3. Avere un'insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico. Tutte le altre pazienti di sesso femminile (comprese le pazienti con legatura delle tube) sono considerate potenzialmente fertili.
11. Prova di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente indicante che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
12. Disponibile e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.

Criteri di inclusione della coorte di uso compassionevole (CU).

1. Diagnosticato come NSCLC ALK-positivo come nella coorte CC, ma non soddisfatto i criteri di inclusione 2~9 della coorte CC come sopra menzionato.
2. Nessun trattamento precedente con ALK TKI per la malattia avanzata (Stadio IIIB/C non trattabile in multimodalità) o metastatica (Stadio IV) (ad es. alectinib, brigatinib).
3. Test di gravidanza su siero (per donne in età fertile) negativo allo screening.
4. Prova di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente indicante che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
5. Disponibile e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.

Criteri di esclusione:

I soggetti che presentano una delle seguenti caratteristiche/condizioni non saranno inclusi in questo studio clinico:

1. Compressione del midollo spinale a meno che il paziente non abbia ottenuto un buon controllo del dolore attraverso la terapia e non vi sia stabilizzazione o recupero della funzione neurologica nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
2. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della randomizzazione. Non sono escluse procedure chirurgiche minori (ad esempio, inserimento del port), ma dovrebbe essere trascorso un tempo sufficiente per un'adeguata guarigione della ferita.
3. Radioterapia nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione, inclusa l'irradiazione stereotassica o parziale del cervello. Anche i pazienti che hanno completato l'irradiazione dell'intero cervello entro 4 settimane prima della randomizzazione o la radioterapia palliativa al di fuori del sistema nervoso centrale entro 48 ore prima della randomizzazione non saranno inclusi nello studio.
4. Anomalie gastrointestinali, inclusa l'incapacità di assumere farmaci per via orale; necessità di alimentazione endovenosa; precedenti procedure chirurgiche che incidono sull'assorbimento, inclusa la resezione gastrica totale o la fascia addominale; malattia infiammatoria gastrointestinale attiva, diarrea cronica, malattia diverticolare sintomatica; trattamento per ulcera peptica attiva negli ultimi 6 mesi; sindromi da malassorbimento.
5. Ipersensibilità grave nota, precedente o sospetta, ai farmaci in studio o a qualsiasi componente nelle loro formulazioni.
6. Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, incluso il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV) (ad esempio, in caso di positività nota agli anticorpi HBsAg o HCV), virus noto dell'immunodeficienza umana (HIV) o immunodeficienza acquisita malattia correlata alla sindrome (AIDS).

7. Condizioni cardiache vascolari (sia arteriose che venose) e non vascolari clinicamente significative (attive o entro 3 mesi prima dell'arruolamento), che possono includere, ma non sono limitate a:

   1. Malattia arteriosa come incidente vascolare cerebrale/ictus (incluso attacco ischemico transitorio -TIA), infarto del miocardio, angina instabile;
   2. Malattie venose come trombosi venosa cerebrale, embolia polmonare sintomatica;
   3. Malattia cardiaca non vascolare come insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association ≥ II), blocco AV di secondo o terzo grado (a meno che non stimolato) o qualsiasi blocco AV con PR> 220 msec; o disritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE ≥ 2, fibrillazione atriale non controllata di qualsiasi grado, bradicardia definita come <50 bpm (a meno che il paziente non sia altrimenti sano come i corridori di lunga distanza, ecc.), elettrocardiogramma (ECG) a lettura automatica con QTc >470 msec o sindrome congenita del QT lungo.
8. Pazienti con caratteristiche predisponenti alla pancreatite acuta secondo il giudizio dello sperimentatore (ad esempio, iperglicemia non controllata, attuale malattia da calcoli biliari) nell'ultimo mese prima della randomizzazione.
9. Anamnesi di fibrosi interstiziale estesa, disseminata, bilaterale o presenza di fibrosi interstiziale di grado 3 o 4 o malattia polmonare interstiziale inclusa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante e fibrosi polmonare.
10. Evidenza di tumore maligno attivo (diverso da NSCLC, cancro della pelle non melanoma o cancro della prostata localizzato o qualsiasi cancro in situ che attualmente non richiede trattamento) negli ultimi 3 anni prima della randomizzazione.

11. Uso concomitante di uno qualsiasi dei seguenti alimenti o farmaci (consultare lo sponsor in caso di dubbi se un alimento o un farmaco rientri in una delle categorie sopra indicate) entro 12 giorni prima della prima dose di lorlatinib.

    1. Noti potenti inibitori del CYP3A (ad es., forti inibitori del CYP3A: succo di pompelmo o pompelmo/agrumi correlati al pompelmo [ad es., arance di Siviglia, pomeli], boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, ritonavir da solo e con danoprevir o elvitegravir o indinavir o lopinavir o paritaprevir o ombitasvir o dasabuvir o saquinavir o tipranavir, telaprevir, troleandomicina e voriconazolo. È consentito l'uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema al ketoconazolo al 2%.
    2. Substrati noti del CYP3A con indice terapeutico ristretto, come astemizolo*, terfenadina*, cisapride*, pimozide, chinidina, tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, alfentanil, fentanil (incluso cerotto transdermico) o alcaloidi dell'ergot (ergotamina, diidroergotamina) (*ritirati dagli Stati Uniti mercato).
    3. Noti potenti induttori del CYP3A (ad es. carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni). D. Substrati noti della P-gp con uno stretto indice terapeutico (ad esempio, digossina).
12. Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche gravi, inclusa idea o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.
13. Pazienti che sono membri del personale del centro di sperimentazione direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari, membri del personale del centro altrimenti supervisionati dallo sperimentatore o pazienti che sono dipendenti di Pfizer, compresi i loro familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
14. Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio e/o durante la partecipazione allo studio.
15. Pazienti di sesso femminile in gravidanza; pazienti di sesso femminile che allattano; pazienti di sesso maschile fertile e pazienti di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come indicato nel presente protocollo per la durata dello studio e per almeno 97 giorni, se maschi o 35 giorni se femmine, dopo il ultima dose del prodotto sperimentale sotto lorlatinib.