Lorlatinib jako léčba první linie v Číně Advanced ALK+ NSCLC

Kritéria pro zařazení:

Kritéria začlenění kohorty CROWN Criteria (CC).

Aby byli jedinci způsobilí pro zařazení do studie, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza:

   1. Populace studie: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou lokálně pokročilého [(stádium IIIB/C není vhodné pro multimodální léčbu) nebo metastatického (stádium IV) podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) v 7.0] ALK-pozitivní NSCLC, kde je stav ALK se určuje pomocí Ventana ALK (D5F3) Companion Diagnostic (CDx) IHC testu provedeného na platformách Ventana ULTRA nebo XT, FISH, PCR nebo sekvenování nové generace (NGS) nebo cirkulující nádorové DNA (ctDNA).

   2. Požadavky na nádor: Alespoň 1 extrakraniální měřitelná cílová léze na RECIST v. 1.1, která nebyla předtím ozářena. Metastázy do CNS jsou povoleny, pokud jsou asymptomatické a:

      1. Buď neléčené a v současnosti nevyžadující léčbu kortikosteroidy, nebo na stabilní nebo klesající dávce ≤10 mg QD prednisonu nebo ekvivalentu; nebo
      2. Lokální léčba byla dokončena s úplným zotavením z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před randomizací a pokud byla léčba těchto metastáz vysazena kortikosteroidy na dobu alespoň 4 týdnů s neurologickou stabilitou; nebo
      3. V případě leptomeningeálního onemocnění (LMD) nebo karcinomatózní meningitidy (CM), pokud jsou vizualizovány na magnetické rezonanci (MRI), nebo pokud je k dispozici výchozí CSF pozitivní cytologie.
   3. Požadavky na tkáň: Všichni pacienti musí mít k dispozici archivní tkáňový vzorek fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) a odebraný před randomizací. Pokud archivovaná tkáň není k dispozici, musí být provedena povinná biopsie de novo.
2. Žádná předchozí systémová léčba NSCLC u pokročilého onemocnění (stádium IIIB/C není vhodné pro multimodální léčbu) nebo metastatického (stadium IV) onemocnění, včetně molekulárně cílených látek (např. ALK TKI), inhibitorů angiogeneze, imunoterapie nebo chemoterapie. Předchozí léčba dřívějších stadií NSCLC je povolena pouze v případě, že byla dokončena více než 12 měsíců před randomizací.
3. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0, 1 nebo 2.
4. Věk ≥18 let.

5. Přiměřená funkce kostní dřeně, včetně:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3 nebo ≥ 1,5 x 109/l;
   2. krevní destičky ≥100 000/mm3 nebo ≥100 x 109/l;
   3. Hemoglobin ≥9 g/dl.

6. Přiměřená funkce slinivky břišní, včetně:

   1. Celková amyláza v séru ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)*;
   2. Sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN. *Pokud celková amyláza >1,5 x ULN, ale pankreatická amyláza je v rámci ULN, pak může být pacient zařazen.

7. Přiměřená funkce ledvin, včetně:

   A. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, jak je vypočteno pomocí standardní metody pro danou instituci.

8. Přiměřená funkce jater, včetně:

   1. Celkový sérový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN;
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN v případě jaterních metastáz).
9. Akutní účinky předchozí radioterapie vymizely na výchozí závažnost nebo na stupeň CTCAE ≤1 s výjimkou nežádoucích účinků, které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko.

10. Sérový těhotenský test (pro ženy ve fertilním věku) negativní při screeningu. Pacientky, které nemohou otěhotnět, musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

    1. Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny (což může být potvrzeno hladinou sérového folikuly stimulujícího hormonu [FSH], která případně potvrzuje postmenopauzální stav);
    2. podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii;
    3. Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků. Všechny ostatní pacientky (včetně pacientek s podvázáním vejcovodů) jsou považovány za osoby ve fertilním věku.
11. Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient (nebo právně přijatelný zástupce) byl informován o všech souvisejících aspektech studie.
12. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.

Skupina kritérií pro zařazení ze soucitu (CU).

1. Diagnostikován jako ALK-pozitivní NSCLC jako v kohortě CC, ale nesplnil kritéria pro zařazení do kohorty CC 2~9, jak je uvedeno výše.
2. Žádná předchozí léčba ALK TKI u pokročilého (stádium IIIB/C není vhodné pro multimodalitní léčbu) nebo metastatického (stadium IV) onemocnění (např. alectinib, brigatinib).
3. Sérový těhotenský test (pro ženy ve fertilním věku) negativní při screeningu.
4. Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient (nebo právně přijatelný zástupce) byl informován o všech souvisejících aspektech studie.
5. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.

Kritéria vyloučení:

Subjekty s některou z následujících charakteristik/stavů nebudou zahrnuty do této klinické studie:

1. Komprese míchy, pokud pacient nemá dobrou kontrolu bolesti dosaženou terapií a nedošlo ke stabilizaci nebo obnovení neurologické funkce po dobu 4 týdnů před randomizací.
2. Velká operace během 4 týdnů před randomizací. Menší chirurgické zákroky (např. zavedení portu) nejsou vyloučeny, ale měl by uplynout dostatečný čas pro adekvátní zhojení rány.
3. Radiační terapie během 2 týdnů před randomizací, včetně stereotaktického nebo částečného ozáření mozku. Do studie nebudou zahrnuti ani pacienti, kteří dokončí ozáření celého mozku během 4 týdnů před randomizací nebo paliativní radiační terapii mimo CNS během 48 hodin před randomizací.
4. Gastrointestinální abnormality, včetně neschopnosti užívat perorální léky; požadavek na nitrožilní výživu; předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci včetně celkové resekce žaludku nebo břišní bandáže; aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění, chronický průjem, symptomatická divertikulární choroba; léčba aktivního peptického vředového onemocnění v posledních 6 měsících; malabsorpční syndromy.
5. Známá předchozí nebo suspektní závažná přecitlivělost na studované léky nebo jakoukoli složku v jejich formulacích.
6. Aktivní a klinicky významná bakteriální, plísňová nebo virová infekce včetně viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV) (např. v případě známé pozitivity HBsAg nebo HCV protilátek), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo získané imunodeficience onemocnění související se syndromem (AIDS).

7. Klinicky významné vaskulární (arteriální i venózní) a nevaskulární srdeční stavy (aktivní nebo do 3 měsíců před zařazením), které mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na:

   1. Arteriální onemocnění, jako je cerebrální vaskulární příhoda/mrtvice (včetně přechodného ischemického záchvatu - TIA), infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris;
   2. Venózní onemocnění, jako je cerebrální žilní trombóza, symptomatická plicní embolie;
   3. Nevaskulární srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání (třída klasifikace podle New York Heart Association ≥ II), AV blokáda druhého nebo třetího stupně (pokud není stimulována) nebo jakákoli AV blokáda s PR >220 msec; nebo pokračující srdeční dysrytmie NCI CTCAE stupeň ≥2, nekontrolovaná fibrilace síní jakéhokoli stupně, bradykardie definovaná jako <50 tepů za minutu (pokud pacient není jinak zdravý, jako jsou běžci na dlouhé tratě atd.), strojový elektrokardiogram (EKG) s QTc >470 ms, nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
8. Pacienti s predispozičními charakteristikami pro akutní pankreatitidu podle posouzení zkoušejícího (např. nekontrolovaná hyperglykémie, současné onemocnění žlučových kamenů) v posledním měsíci před randomizací.
9. Anamnéza rozsáhlé, diseminované, bilaterální nebo přítomnosti intersticiální fibrózy 3. nebo 4. stupně nebo intersticiálního plicního onemocnění včetně anamnézy pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonie, intersticiální pneumonie, intersticiální plicní choroby, obliterativní bronchiolitidy a plicní fibrózy.
10. Důkaz o aktivní malignitě (jiné než NSCLC, nemelanomový karcinom kůže nebo lokalizovaný karcinom prostaty nebo jakýkoli in situ karcinom, který v současnosti nevyžaduje léčbu) během posledních 3 let před randomizací.

11. Současné užívání kterékoli z následujících potravin nebo léků (v případě pochybností, zda potravina nebo lék spadá do některé z výše uvedených kategorií, poraďte se se sponzorem) během 12 dnů před první dávkou lorlatinibu.

    1. Známé silné inhibitory CYP3A (např. silné inhibitory CYP3A: grapefruitový džus nebo grapefruit/grapefruit příbuzné citrusové plody [např. sevillské pomeranče, pomela], boceprevir, kobicistat, conivaptan, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, ritonavir samostatně nebo v kombinaci s eldanovigradinem nebo lopinavir nebo paritaprevir nebo ombitasvir nebo dasabuvir nebo saquinavir nebo tipranavir, telaprevir, troleandomycin a vorikonazol. Místní použití těchto léků (pokud je to možné), jako je 2% ketokonazolový krém, je povoleno.
    2. Známé substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem, jako je astemizol*, terfenadin*, cisaprid*, pimozid, chinidin, takrolimus, cyklosporin, sirolimus, alfentanil, fentanyl (včetně transdermálních náplastí) nebo námelové alkaloidy (ergotamin,*dihydroergotamin stažený z USA) trh).
    3. Známé silné induktory CYP3A (např. karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampin, třezalka tečkovaná). d. Známé substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin).
12. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
13. Pacienti, kteří jsou zaměstnanci výzkumného pracoviště přímo zapojeni do provádění studie, a jejich rodinní příslušníci, pracovníci pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo pacienti, kteří jsou zaměstnanci společnosti Pfizer, včetně jejich rodinných příslušníků, kteří se přímo podílejí na provádění studie.
14. Účast na jiných studiích zahrnujících zkoumané léčivo(a) během 2 týdnů před vstupem do studie a/nebo během účasti ve studii.
15. Těhotné pacientky; kojící pacientky; fertilní pacienti mužského pohlaví a pacientky ve fertilním věku, kteří nechtějí nebo nejsou schopni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po dobu trvání studie a po dobu alespoň 97 dnů, pokud jsou muži, nebo 35 dnů, pokud jsou ženy, po poslední dávka hodnoceného přípravku pod lorlatinibem.