Lorlatinib als Erstlinienbehandlung in China bei fortgeschrittenem ALK+ NSCLC

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien der CROWN Criteria (CC)-Kohorte

Die Probanden müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

1. Diagnose:

   1. Studienpopulation: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose eines lokal fortgeschrittenen [(Stadium IIIB/C nicht für multimodale Behandlung geeignet) oder metastasierten (Stadium IV) gemäß American Joint Committee on Cancer (AJCC) v 7.0] ALK-positivem NSCLC mit ALK-Status wird durch den Ventana ALK (D5F3) Companion Diagnostic (CDx) IHC-Test bestimmt, der auf den Ventana ULTRA- oder XT-Plattformen, FISH, PCR oder Next Generation Sequencing (NGS) oder zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) durchgeführt wird.

   2. Tumoranforderungen: Mindestens 1 extrakranielle messbare Zielläsion gemäß RECIST v. 1.1, die zuvor nicht bestrahlt wurde. ZNS-Metastasen sind zulässig, wenn sie asymptomatisch sind und:

      1. Entweder unbehandelt und derzeit keiner Behandlung mit Kortikosteroiden bedürfend, oder mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis von ≤10 mg einmal täglich Prednison oder einem Äquivalent; oder
      2. Die lokale Behandlung wurde mit vollständiger Genesung von den akuten Auswirkungen der Strahlentherapie oder Operation vor der Randomisierung abgeschlossen und wenn die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen mit neurologischer Stabilität abgebrochen wurde; oder
      3. Im Falle einer leptomeningealen Erkrankung (LMD) oder einer karzinomatösen Meningitis (CM), sofern diese mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sichtbar gemacht wird oder wenn eine positive Liquorzytologie zu Studienbeginn verfügbar ist.
   3. Gewebeanforderungen: Alle Patienten müssen über eine archivierte, formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeprobe verfügen und vor der Randomisierung entnommen werden. Wenn kein archiviertes Gewebe verfügbar ist, muss eine obligatorische De-novo-Biopsie durchgeführt werden.
2. Keine vorherige systemische NSCLC-Behandlung für fortgeschrittene (Stadium IIIB/C ist für eine multimodale Behandlung nicht geeignet) oder metastasierte (Stadium IV) Erkrankung, einschließlich molekular gezielter Wirkstoffe (z. B. ALK-TKIs), Angiogenese-Inhibitoren, Immuntherapie oder Chemotherapie. Eine Vorbehandlung früherer Stadien des NSCLC ist nur zulässig, wenn sie mehr als 12 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 oder 2.
4. Alter ≥18 Jahre.

5. Angemessene Knochenmarksfunktion, einschließlich:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 oder ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Blutplättchen ≥100.000/mm3 oder ≥100 x 109/L;
   3. Hämoglobin ≥9 g/dl.

6. Angemessene Pankreasfunktion, einschließlich:

   1. Gesamtamylase im Serum ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)*;
   2. Serumlipase ≤1,5 ​​x ULN. *Wenn die Gesamtamylase >1,5 x ULN beträgt, die Pankreas-Amylase jedoch innerhalb des ULN liegt, kann der Patient aufgenommen werden.

7. Angemessene Nierenfunktion, einschließlich:

   A. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach dem für die Einrichtung geltenden Methodenstandard.

8. Angemessene Leberfunktion, einschließlich:

   1. Gesamtserumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN;
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN bei Lebermetastasen).
9. Akute Auswirkungen einer vorherigen Strahlentherapie verschwanden auf den Ausgangsschweregrad oder auf den CTCAE-Grad ≤ 1, mit Ausnahme von Nebenwirkungen, die nach Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.

10. Serumschwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) beim Screening negativ. Patientinnen im nicht gebärfähigen Alter müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regulären Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache (was gegebenenfalls durch einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) bestätigt werden kann, der den postmenopausalen Zustand bestätigt);
    2. sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben;
    3. Sie haben ein medizinisch bestätigtes Eierstockversagen. Alle anderen Patientinnen (einschließlich Patientinnen mit Tubenligaturen) gelten als gebärfähig.
11. Nachweis einer persönlich unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder ein rechtlich zulässiger Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
12. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.

Einschlusskriterien der Compassionate Use (CU)-Kohorte

1. Wie in der CC-Kohorte als ALK-positiver NSCLC diagnostiziert, erfüllte jedoch nicht die oben genannten Einschlusskriterien 2–9 der CC-Kohorte.
2. Keine vorherige ALK-TKI-Behandlung bei fortgeschrittener (Stadium IIIB/C ist für eine multimodale Behandlung nicht geeignet) oder metastasierter (Stadium IV) Erkrankung (z. B. Alectinib, Brigatinib).
3. Serumschwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) beim Screening negativ.
4. Nachweis einer persönlich unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder ein rechtlich zulässiger Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
5. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Merkmale/Beschwerden aufweisen, werden nicht in diese klinische Studie einbezogen:

1. Rückenmarkskompression, es sei denn, der Patient hat durch die Therapie eine gute Schmerzkontrolle erreicht und es kommt zu einer Stabilisierung oder Wiederherstellung der neurologischen Funktion in den 4 Wochen vor der Randomisierung.
2. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung. Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. Porteinlage) sind nicht ausgeschlossen, es sollte jedoch ausreichend Zeit für eine ausreichende Wundheilung verstrichen sein.
3. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich stereotaktischer oder teilweiser Gehirnbestrahlung. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung eine Ganzhirnbestrahlung oder innerhalb von 48 Stunden vor der Randomisierung eine palliative Strahlentherapie außerhalb des ZNS abschließen, werden ebenfalls nicht in die Studie einbezogen.
4. Magen-Darm-Anomalien, einschließlich der Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen; Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung; frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich vollständiger Magenresektion oder Schoßband; aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung, chronischer Durchfall, symptomatische Divertikelerkrankung; Behandlung einer aktiven Magengeschwürerkrankung in den letzten 6 Monaten; Malabsorptionssyndrome.
5. Bekannte frühere oder vermutete schwere Überempfindlichkeit gegenüber Studienmedikamenten oder einem Bestandteil ihrer Formulierungen.
6. Aktive und klinisch signifikante Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (z. B. bei bekannter HBsAg- oder HCV-Antikörperpositivität), bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbener Immunschwäche Syndrom (AIDS)-bedingte Krankheit.

7. Klinisch signifikante vaskuläre (sowohl arterielle als auch venöse) und nicht-vaskuläre Herzerkrankungen (aktiv oder innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung), darunter unter anderem:

   1. Arterienerkrankungen wie z. B. zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke – TIA), Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris;
   2. Venenerkrankungen wie Hirnvenenthrombose, symptomatische Lungenembolie;
   3. Nicht-vaskuläre Herzerkrankungen wie Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification Class ≥ II), AV-Block zweiten oder dritten Grades (sofern nicht stimuliert) oder jeder AV-Block mit PR >220 ms; oder anhaltende Herzrhythmusstörungen vom NCI-CTCAE-Grad ≥2, unkontrolliertes Vorhofflimmern jeglichen Grades, Bradykardie definiert als <50 Schläge pro Minute (es sei denn, der Patient ist ansonsten gesund, z. B. Langstreckenläufer usw.), maschinell gelesenes Elektrokardiogramm (EKG) mit QTc >470 ms oder angeborenes langes QT-Syndrom.
8. Patienten mit prädisponierenden Merkmalen für akute Pankreatitis nach Einschätzung des Prüfarztes (z. B. unkontrollierte Hyperglykämie, aktuelle Gallensteinerkrankung) im letzten Monat vor der Randomisierung.
9. Vorgeschichte ausgedehnter, disseminierter, bilateraler oder vorhandener interstitieller Fibrose oder interstitieller Lungenerkrankung Grad 3 oder 4, einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung, obliterativer Bronchiolitis und Lungenfibrose.
10. Nachweis einer aktiven Malignität (außer NSCLC, nicht-melanozytärem Hautkrebs oder lokalisiertem Prostatakrebs oder einem In-situ-Krebs, der derzeit keiner Behandlung bedarf) innerhalb der letzten 3 Jahre vor der Randomisierung.

11. Gleichzeitige Einnahme eines der folgenden Lebensmittel oder Arzneimittel (konsultieren Sie den Sponsor, wenn Sie Zweifel haben, ob ein Lebensmittel oder Arzneimittel in eine der oben genannten Kategorien fällt) innerhalb von 12 Tagen vor der ersten Dosis Lorlatinib.

    1. Bekannte starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. starke CYP3A-Inhibitoren: Grapefruitsaft oder mit Grapefruit/Grapefruit verwandte Zitrusfrüchte [z. B. Sevilla-Orangen, Pampelmusen], Boceprevir, Cobicistat, Conivaptan, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir allein und mit Danoprevir oder Elvitegravir oder Indinavir oder Lopinavir oder Paritaprevir oder Ombitasvir oder Dasabuvir oder Saquinavir oder Tipranavir, Telaprevir, Troleandomycin und Voriconazol. Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2 % Ketoconazol-Creme, ist erlaubt.
    2. Bekannte CYP3A-Substrate mit geringer therapeutischer Breite, wie Astemizol*, Terfenadin*, Cisaprid*, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Cyclosporin, Sirolimus, Alfentanil, Fentanyl (einschließlich transdermaler Pflaster) oder Mutterkornalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin) (*aus den USA zurückgezogen Markt).
    3. Bekannte starke CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut). D. Bekannte P-gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin).
12. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Selbstmordgedanken oder -verhaltens oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und würde nach Einschätzung des Prüfers den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.
13. Patienten, bei denen es sich um Mitarbeiter des Prüfzentrums handelt, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und deren Familienangehörige, Mitarbeiter des Standorts, die anderweitig vom Prüfer beaufsichtigt werden, oder Patienten, die Mitarbeiter von Pfizer sind, einschließlich ihrer Familienangehörigen, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind.
14. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparaten innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn und/oder während der Studienteilnahme.
15. Schwangere Patientinnen; stillende Patientinnen; fruchtbare männliche Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder in der Lage sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode wie in diesem Protokoll beschrieben für die Dauer der Studie und für mindestens 97 Tage (bei Männern) bzw. 35 Tage bei Frauen danach anzuwenden letzte Dosis des Prüfpräparats unter Lorlatinib.