Lorlatinib als eerstelijnsbehandeling in China Geavanceerde ALK+ NSCLC

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria van CROWN Criteria (CC) Cohort

Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Diagnose:

   1. Onderzoekspopulatie: Patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderd [(stadium IIIB/C niet vatbaar voor multimodale behandeling) of metastatisch (stadium IV) volgens American Joint Committee on Cancer (AJCC) v 7.0] ALK-positief NSCLC waarbij ALK-status wordt bepaald door de Ventana ALK (D5F3) Companion Diagnostic (CDx) IHC-test uitgevoerd op de Ventana ULTRA- of XT-platforms, FISH, PCR of next-generation sequencing (NGS), of circulerend tumor-DNA (ctDNA).

   2. Tumorvereisten: Ten minste 1 extracraniaal meetbare doellaesie per RECIST v. 1.1 die niet eerder is bestraald. Metastasen van het CZS zijn toegestaan ​​als ze asymptomatisch zijn en:

      1. Hetzij onbehandeld en momenteel geen behandeling met corticosteroïden vereist, hetzij met een stabiele of afnemende dosis van ≤10 mg eenmaal daags prednison of gelijkwaardig; of
      2. De lokale behandeling is afgerond met volledig herstel van de acute effecten van bestralingstherapie of een operatie voorafgaand aan randomisatie, en als de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken is gestaakt met neurologische stabiliteit; of
      3. In het geval van leptomeningeale ziekte (LMD) of carcinomateuze meningitis (CM), indien gevisualiseerd op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), of als baseline CSF-positieve cytologie beschikbaar is.
   3. Weefselvereisten: Bij alle patiënten moet vóór de randomisatie een in archiefformaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) weefselspecimen aanwezig zijn dat verzameld kan worden. Als gearchiveerd weefsel niet beschikbaar is, moet een verplichte de novo biopsie worden uitgevoerd.
2. Geen voorafgaande systemische NSCLC-behandeling voor gevorderde (stadium IIIB/C niet vatbaar voor multimodale behandeling) of gemetastaseerde (stadium IV) ziekte, inclusief moleculair gerichte middelen (bijv. ALK TKI's), angiogeneseremmers, immunotherapie of chemotherapie. Voorafgaande behandeling voor eerdere stadia van het NSCLC is alleen toegestaan ​​als deze meer dan 12 maanden vóór de randomisatie is voltooid.
3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0, 1 of 2.
4. Leeftijd ≥18 jaar.

5. Adequate beenmergfunctie, waaronder:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3 of ≥1,5 x 109/l;
   2. Bloedplaatjes ≥100.000/mm3 of ≥100 x 109/l;
   3. Hemoglobine ≥9 g/dl.

6. Adequate pancreasfunctie, waaronder:

   1. Totaal serumamylase ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN)*;
   2. Serumlipase ≤1,5 ​​x ULN. *Als totale amylase >1,5 x ULN, maar pancreasamylase binnen de ULN ligt, kan de patiënt worden geïncludeerd.

7. Adequate nierfunctie, waaronder:

   A. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of geschatte creatinineklaring ≥60 ml/min zoals berekend met behulp van de methodestandaard voor de instelling.

8. Adequate leverfunctie, waaronder:

   1. Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN;
   2. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN in geval van levermetastasen).
9. Acute effecten van eerdere radiotherapie verdwenen tot baseline-ernst of tot CTCAE-graad ≤1, behalve voor bijwerkingen die naar het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico voor de patiënt vormen.

10. Serumzwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) negatief bij screening. Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden, moeten aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoen:

    1. Bereikte postmenopauzale status, als volgt gedefinieerd: stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak (wat kan worden bevestigd met een serumfollikelstimulerend hormoon [FSH] -niveau dat de postmenopauzale toestand bevestigt, indien van toepassing);
    2. Een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan;
    3. Zorg voor medisch bevestigd ovariumfalen. Van alle andere vrouwelijke patiënten (inclusief vrouwelijke patiënten met afbinden van de eileiders) wordt aangenomen dat ze zwanger kunnen worden.
11. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd document met geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de patiënt (of een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) op de hoogte is gesteld van alle relevante aspecten van het onderzoek.
12. Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures na te leven.

Inclusiecriteria voor medelevend gebruik (CU) cohort

1. Gediagnosticeerd als ALK-positief NSCLC zoals in het CC-cohort, maar voldeed niet aan de CC-cohort-inclusiecriteria 2~9 zoals hierboven vermeld.
2. Geen eerdere ALK TKI-behandeling voor gevorderde (stadium IIIB/C niet vatbaar voor multimodale behandeling) of gemetastaseerde (stadium IV) ziekte (bijv. alectinib, brigatinib).
3. Serumzwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) negatief bij screening.
4. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd document met geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de patiënt (of een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) op de hoogte is gesteld van alle relevante aspecten van het onderzoek.
5. Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures na te leven.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die een van de volgende kenmerken/aandoeningen vertonen, worden niet opgenomen in dit klinische onderzoek:

1. Compressie van het ruggenmerg, tenzij de patiënt door middel van therapie een goede pijnbeheersing heeft en er sprake is van stabilisatie of herstel van de neurologische functie gedurende de vier weken voorafgaand aan randomisatie.
2. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Kleine chirurgische ingrepen (bijvoorbeeld het inbrengen van een poort) zijn niet uitgesloten, maar er moet voldoende tijd zijn verstreken voor adequate wondgenezing.
3. Radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie, inclusief stereotactische of gedeeltelijke hersenbestraling. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de randomisatie de volledige hersenbestraling voltooien, of palliatieve bestralingstherapie buiten het centrale zenuwstelsel binnen 48 uur voorafgaand aan de randomisatie, zullen eveneens niet in het onderzoek worden opgenomen.
4. Gastro-intestinale afwijkingen, waaronder het onvermogen om orale medicatie in te nemen; vereiste voor intraveneuze voeding; eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, waaronder totale maagresectie of schootband; actieve inflammatoire gastro-intestinale ziekte, chronische diarree, symptomatische divertikelziekte; behandeling van actieve maagzweren in de afgelopen 6 maanden; malabsorptiesyndromen.
5. Bekende eerdere of vermoedelijke ernstige overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of voor enig bestanddeel van hun formuleringen.
6. Actieve en klinisch significante bacteriële, schimmel- of virale infectie, waaronder het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (bijvoorbeeld in geval van bekende HBsAg- of HCV-antilichaampositiviteit), bekend menselijk immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntie syndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte.

7. Klinisch significante vasculaire (zowel arteriële als veneuze) en niet-vasculaire cardiale aandoeningen (actief of binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving), waaronder mogelijk, maar niet beperkt tot:

   1. Arteriële ziekte zoals cerebraal vasculair accident/beroerte (inclusief Transient Ischemic Attack -TIA), myocardinfarct, instabiele angina;
   2. Veneuze ziekten zoals cerebrale veneuze trombose, symptomatische longembolie;
   3. Niet-vasculaire hartziekte zoals congestief hartfalen (New York Heart Association Classification Class ≥ II), tweedegraads of derdegraads AV-blok (tenzij gestimuleerd) of een AV-blok met PR >220 msec; of aanhoudende hartritmestoornissen van NCI CTCAE graad ≥2, ongecontroleerde atriale fibrillatie van welke graad dan ook, bradycardie gedefinieerd als <50 bpm (tenzij de patiënt verder gezond is, zoals langeafstandslopers, enz.), machinaal gelezen elektrocardiogram (ECG) met QTc >470 msec, of congenitaal lang QT-syndroom.
8. Patiënten met predisponerende kenmerken voor acute pancreatitis volgens het oordeel van de onderzoeker (bijv. ongecontroleerde hyperglykemie, huidige galsteenziekte) in de laatste maand voorafgaand aan randomisatie.
9. Voorgeschiedenis van uitgebreide, gedissemineerde, bilaterale of aanwezigheid van graad 3 of 4 interstitiële fibrose of interstitiële longziekte, waaronder een voorgeschiedenis van pneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, interstitiële longziekte, obliteratieve bronchiolitis en longfibrose.
10. Bewijs van actieve maligniteit (anders dan NSCLC, niet-melanoom huidkanker, of gelokaliseerde prostaatkanker of enige in situ kanker die momenteel geen behandeling vereist) binnen de laatste 3 jaar voorafgaand aan randomisatie.

11. Gelijktijdig gebruik van een van de volgende voedingsmiddelen of medicijnen (raadpleeg de sponsor als u twijfelt of een voedingsmiddel of medicijn in een van de bovenstaande categorieën valt) binnen 12 dagen voorafgaand aan de eerste dosis lorlatinib.

    1. Bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. sterke CYP3A-remmers: grapefruitsap of aan grapefruit/grapefruit gerelateerde citrusvruchten [bijv. Sevilla-sinaasappelen, pomelo's], boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir alleen en met danoprevir of elvitegravir of indinavir of lopinavir of paritaprevir of ombitasvir of dasabuvir of saquinavir of tipranavir, telaprevir, troleandomycine en voriconazol. Het plaatselijke gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, is toegestaan.
    2. Bekende CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index, zoals astemizol*, terfenadine*, cisapride*, pimozide, kinidine, tacrolimus, cyclosporine, sirolimus, alfentanil, fentanyl (inclusief transdermale pleisters) of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (* teruggetrokken uit de VS markt).
    3. Bekende sterke CYP3A-inductoren (bijv. carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid). D. Bekende P-gp-substraten met een smalle therapeutische index (bijvoorbeeld digoxine).
12. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en zou, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.
13. Patiënten die medewerkers van de onderzoekslocatie zijn die rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun familieleden, medewerkers van de locatie die anderszins onder toezicht staan ​​van de onderzoeker, of patiënten die werknemers van Pfizer zijn, inclusief hun familieleden, die rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.
14. Deelname aan andere onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en/of tijdens deelname aan het onderzoek.
15. Zwangere vrouwelijke patiënten; vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven; vruchtbare mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen zeer effectieve anticonceptiemethode willen of kunnen gebruiken, zoals beschreven in dit protocol, gedurende de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 97 dagen als man of 35 dagen als vrouw na de studie. laatste dosis onderzoeksproduct onder lorlatinib.