Lorlatinib som førstelinjebehandling i Kina Avanceret ALK+ NSCLC

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for CROWN Criteria (CC) kohorte

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til tilmelding til undersøgelsen:

1. Diagnose:

   1. Undersøgelsespopulation: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden [(stadie IIIB/C ikke modtagelig for multimodalitetsbehandling) eller metastatisk (stadie IV) af American Joint Committee on Cancer (AJCC) v 7.0] ALK-positiv NSCLC hvor ALK-status bestemmes af Ventana ALK (D5F3) Companion Diagnostic (CDx) IHC-test udført på Ventana ULTRA- eller XT-platformene, FISH, PCR eller næste generations sekventering (NGS) eller cirkulerende tumor-DNA (ctDNA).

   2. Tumorkrav: Mindst 1 ekstrakraniel målbar mållæsion pr. RECIST v. 1.1, der ikke tidligere er blevet bestrålet. CNS-metastaser er tilladt, hvis asymptomatisk og:

      1. Enten ubehandlet og aktuelt ikke kræver kortikosteroidbehandling, eller på en stabil eller faldende dosis på ≤10 mg QD prednison eller tilsvarende; eller
      2. Lokal behandling er afsluttet med fuld bedring fra de akutte virkninger af strålebehandling eller operation forud for randomisering, og hvis kortikosteroidbehandling for disse metastaser er blevet seponeret i mindst 4 uger med neurologisk stabilitet; eller
      3. I tilfælde af leptomeningeal sygdom (LMD) eller carcinomatøs meningitis (CM), hvis visualiseret på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), eller hvis baseline CSF positiv cytologi er tilgængelig.
   3. Vævskrav: Alle patienter skal have en arkiveret formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) vævsprøve tilgængelig og indsamlet før randomisering. Hvis arkiveret væv ikke er tilgængeligt, skal der udføres en obligatorisk de novo biopsi.
2. Ingen tidligere systemisk NSCLC-behandling for fremskreden (stadium IIIB/C ikke modtagelig for multimodalitetsbehandling) eller metastatisk (stadie IV) sygdom, inklusive molekylært målrettede midler (f.eks. ALK TKI'er), angiogenesehæmmere, immunterapi eller kemoterapi. Forudgående behandling for tidligere stadier af NSCLC er kun tilladt, hvis den er afsluttet mere end 12 måneder før randomisering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0, 1 eller 2.
4. Alder ≥18 år.

5. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, herunder:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3 eller ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Blodplader ≥100.000/mm3 eller ≥100 x 109/L;
   3. Hæmoglobin ≥9 g/dL.

6. Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion, herunder:

   1. Total amylase i serum ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN)*;
   2. Serumlipase ≤1,5 ​​x ULN. *hvis total amylase >1,5 x ULN, men pancreasamylase er inden for ULN, kan patienten blive indskrevet.

7. Tilstrækkelig nyrefunktion, herunder:

   en. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller estimeret kreatininclearance ≥60 ml/min som beregnet ved brug af metodestandarden for institutionen.

8. Tilstrækkelig leverfunktion, herunder:

   1. Total serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN;
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN i tilfælde af levermetastaser).
9. Akutte virkninger af tidligere strålebehandling forsvandt til baseline-sværhedsgrad eller til CTCAE-grad ≤1 med undtagelse af AE'er, som efter investigators vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for patienten.

10. Serumgraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) negativ ved screening. Kvindelige patienter i ikke-fertil alder skal opfylde mindst 1 af følgende kriterier:

    1. Opnået postmenopausal status, defineret som følger: ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag (som kan bekræftes med et serum follikelstimulerende hormon [FSH] niveau, der bekræfter den postmenopausale tilstand, hvis det er relevant);
    2. Har gennemgået en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi;
    3. Har medicinsk bekræftet ovariesvigt. Alle andre kvindelige patienter (inklusive kvindelige patienter med tubal ligering) anses for at være i den fødedygtige alder.
11. Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der indikerer, at patienten (eller en juridisk acceptabel repræsentant) er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen.
12. Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre procedurer.

Inklusionskriterier for compassionate use (CU) kohorte

1. Diagnosticeret som ALK-positiv NSCLC som i CC-kohorte, men opfyldte ikke CC-kohorte-inklusionskriterier 2~9 som nævnt ovenfor.
2. Ingen tidligere ALK TKI-behandling til fremskreden (stadium IIIB/C ikke egnet til multimodalitetsbehandling) eller metastatisk (stadie IV) sygdom (f.eks. alectinib, brigatinib).
3. Serumgraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) negativ ved screening.
4. Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der indikerer, at patienten (eller en juridisk acceptabel repræsentant) er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen.
5. Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre procedurer.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner med nogen af ​​følgende karakteristika/tilstande vil ikke blive inkluderet i denne kliniske undersøgelse:

1. Rygmarvskompression, medmindre patienten har opnået god smertekontrol gennem terapi, og der er stabilisering eller genopretning af neurologisk funktion i de 4 uger forud for randomisering.
2. Større operation inden for 4 uger før randomisering. Mindre kirurgiske indgreb (f.eks. portindføring) er ikke udelukket, men der burde være gået tilstrækkelig tid til tilstrækkelig sårheling.
3. Strålebehandling inden for 2 uger før randomisering, inklusive stereotaktisk eller delvis hjernebestråling. Patienter, der gennemfører helhjernebestråling inden for 4 uger før randomisering eller palliativ strålebehandling uden for CNS inden for 48 timer før randomisering, vil heller ikke blive inkluderet i undersøgelsen.
4. Gastrointestinale abnormiteter, herunder manglende evne til at tage oral medicin; krav om intravenøs næring; tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption, herunder total gastrisk resektion eller lapbånd; aktiv inflammatorisk gastrointestinal sygdom, kronisk diarré, symptomatisk divertikulær sygdom; behandling for aktiv mavesår i de sidste 6 måneder; malabsorptionssyndromer.
5. Kendt tidligere eller formodet alvorlig overfølsomhed over for undersøgelse af lægemidler eller enhver komponent i deres formuleringer.
6. Aktiv og klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller viral infektion, herunder hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) (f.eks. i tilfælde af kendt HBsAg- eller HCV-antistofpositivitet), kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom.

7. Klinisk signifikante vaskulære (både arterielle og venøse) og ikke-vaskulære hjertetilstande (aktive eller inden for 3 måneder før tilmelding), som kan omfatte, men ikke er begrænset til:

   1. Arteriel sygdom såsom cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk angreb -TIA), myokardieinfarkt, ustabil angina;
   2. Venøse sygdomme såsom cerebral venøs trombose, symptomatisk lungeemboli;
   3. Ikke-vaskulær hjertesygdom såsom kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), andengrads eller tredjegrads AV-blok (medmindre pacet) eller enhver AV-blok med PR >220 msek; eller igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE Grade ≥2, ukontrolleret atrieflimren af ​​enhver grad, bradykardi defineret som <50 bpm (medmindre patienten ellers er rask, såsom langdistanceløbere osv.), maskinaflæst elektrokardiogram (EKG) med QTc >470 msek, eller medfødt langt QT-syndrom.
8. Patienter med prædisponerende karakteristika for akut pancreatitis i henhold til investigators vurdering (f.eks. ukontrolleret hyperglykæmi, nuværende galdestenssygdom) i den sidste måned før randomisering.
9. Anamnese med omfattende, dissemineret, bilateral eller tilstedeværelse af grad 3 eller 4 interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom, herunder en anamnese med pneumonitis, hypersensitivitetspneumonitis, interstitiel lungebetændelse, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronchiolitis og lungefibrose.
10. Evidens for aktiv malignitet (bortset fra NSCLC, non-melanom hudkræft eller lokaliseret prostatacancer eller enhver in situ-kræft, som i øjeblikket ikke kræver behandling) inden for de sidste 3 år før randomisering.

11. Samtidig brug af en eller flere af følgende fødevarer eller lægemidler (spørg sponsoren, hvis du er i tvivl om, hvorvidt en fødevare eller et lægemiddel falder ind under nogen af ​​ovenstående kategorier) inden for 12 dage før den første dosis lorlatinib.

    1. Kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. stærke CYP3A-hæmmere: grapefrugtjuice eller grapefrugt-/grapefrugt-relaterede citrusfrugter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomelos], boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, posaconvir-elina alene med orinazol, ritonavir eller indazol, ritonavir eller indazol alene. eller lopinavir eller paritaprevir eller ombitasvir eller dasabuvir eller saquinavir eller tipranavir, telaprevir, troleandomycin og voriconazol. Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, er tilladt.
    2. Kendte CYP3A-substrater med snævert terapeutisk indeks, såsom astemizol*, terfenadin*, cisaprid*, pimozid, quinidin, tacrolimus, cyclosporin, sirolimus, alfentanil, fentanyl (inklusive depotplaster) eller ergot-alkaloider fra US-ergotnamin,*dihydroergotwamin marked).
    3. Kendte stærke CYP3A-inducere (f.eks. carbamazepin, enzalutamid, mitotan, phenytoin, rifampin, perikon). d. Kendte P-gp-substrater med et smalt terapeutisk indeks (f.eks. digoxin).
12. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande, inklusive nylig (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
13. Patienter, der er medarbejdere på undersøgelsesstedet, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen, og deres familiemedlemmer, ansatte på stedet, der på anden måde er overvåget af efterforskeren, eller patienter, der er Pfizer-ansatte, inklusive deres familiemedlemmer, direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen.
14. Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler inden for 2 uger før studiestart og/eller under undersøgelsesdeltagelse.
15. Gravide kvindelige patienter; ammende kvindelige patienter; fertile mandlige patienter og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en højeffektiv præventionsmetode som beskrevet i denne protokol i hele undersøgelsens varighed og i mindst 97 dage, hvis den er mandlig eller 35 dage, hvis hun er kvinde, efter sidste dosis af forsøgsprodukt under lorlatinib.