Лорлатиниб как препарат первой линии в Китае с прогрессирующим ALK+ НМРЛ

Критерии включения:

Критерии включения в когорту критериев CROWN (CC)

Чтобы иметь право на участие в исследовании, субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения:

1. Диагноз:

   1. Исследуемая популяция: пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом местно-распространенного [(стадия IIIB/C не поддается мультимодальному лечению) или метастатического (стадия IV) по версии Американского объединенного комитета по раку (AJCC) v 7.0] ALK-положительного НМРЛ со статусом ALK. определяется с помощью ИГХ-теста Ventana ALK (D5F3) Companion Diagnostic (CDx), выполняемого на платформах Ventana ULTRA или XT, FISH, ПЦР или секвенирования следующего поколения (NGS) или циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК).

   2. Требования к опухолям: по крайней мере 1 экстракраниальное измеримое целевое поражение согласно RECIST v. 1.1, которое ранее не подвергалось облучению. Метастазы в ЦНС допускаются при бессимптомном течении и:

      1. Либо не получал лечения и в настоящее время не нуждался в лечении кортикостероидами, либо принимал стабильную или снижающуюся дозу преднизона <10 мг один раз в день или его эквивалент; или
      2. Местное лечение было завершено при полном выздоровлении от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до рандомизации, а также при прекращении лечения кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель при неврологической стабильности; или
      3. В случае лептоменингеального заболевания (ЛМД) или карциноматозного менингита (КМ), если они визуализируются на магнитно-резонансной томографии (МРТ) или если доступны исходные положительные цитологические исследования СМЖ.
   3. Требования к тканям: Все пациенты должны иметь в наличии архивный образец ткани, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE), который необходимо собрать до рандомизации. Если архивная ткань недоступна, необходимо провести обязательную биопсию de novo.
2. Отсутствие предшествующего системного лечения НМРЛ при распространенном (стадия IIIB/C, не поддающемся мультимодальному лечению) или метастатическом (стадия IV) заболевании, включая молекулярно-направленные агенты (например, ALK-ИТК), ингибиторы ангиогенеза, иммунотерапию или химиотерапию. Предыдущее лечение более ранних стадий НМРЛ разрешено только в том случае, если оно было завершено более чем за 12 месяцев до рандомизации.
3. Статус деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0, 1 или 2.
4. Возраст ≥18 лет.

5. Адекватная функция костного мозга, в том числе:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3 или ≥1,5 x 109/л;
   2. Тромбоциты ≥100 000/мм3 или ≥100 x 109/л;
   3. Гемоглобин ≥9 г/дл.

6. Адекватная функция поджелудочной железы, в том числе:

   1. Общая сывороточная амилаза ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН)*;
   2. Сывороточная липаза ≤1,5 ​​x ВГН. *если общая амилаза >1,5 x ВГН, но амилаза поджелудочной железы находится в пределах ВГН, то пациент может быть включен в исследование.

7. Адекватная функция почек, включая:

   а. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин, рассчитанный с использованием метода, стандартного для учреждения.

8. Адекватная функция печени, в том числе:

   1. Общий сывороточный билирубин ≤1,5 ​​x ВГН;
   2. Аспартат-аминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН (<5,0 x ВГН в случае метастазов в печень).
9. Острые эффекты предшествующей лучевой терапии разрешились до исходной степени тяжести или до степени CTCAE ≤1, за исключением НЯ, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности пациента.

10. Сывороточный тест на беременность (для женщин детородного возраста) при скрининге отрицательный. Пациентки женского пола недетородного возраста должны соответствовать как минимум одному из следующих критериев:

    1. Достигнутый статус постменопаузы, определяемый следующим образом: прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины (что может быть подтверждено уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в сыворотке крови, подтверждающим состояние постменопаузы, если это необходимо);
    2. прошли документированную гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию;
    3. Иметь медицинское подтверждение недостаточности яичников. Все остальные пациентки женского пола (включая пациенток с перевязкой маточных труб) считаются детородными.
11. Документ об информированном согласии с личной подписью и датой, указывающий на то, что пациент (или его законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
12. Желание и возможность соблюдать плановые посещения, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.

Критерии включения когорты сострадательного использования (CU)

1. Диагностирован как ALK-положительный НМРЛ, как и в когорте CC, но не соответствует критериям включения в когорту CC 2–9, как указано выше.
2. Отсутствие предшествующего лечения ALK TKI при распространенном (стадия IIIB/C, не поддающемся мультимодальному лечению) или метастатическом (стадия IV) заболевании (например, алектиниб, бригатиниб).
3. Сывороточный тест на беременность (для женщин детородного возраста) при скрининге отрицательный.
4. Документ об информированном согласии с личной подписью и датой, указывающий на то, что пациент (или его законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
5. Желание и возможность соблюдать плановые посещения, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.

Критерий исключения:

Субъекты с любой из следующих характеристик/состояний не будут включены в это клиническое исследование:

1. Компрессия спинного мозга, если у пациента не достигнут хороший контроль боли, достигнутый посредством терапии, и не наблюдается стабилизации или восстановления неврологической функции в течение 4 недель до рандомизации.
2. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до рандомизации. Незначительные хирургические процедуры (например, установка порта) не исключаются, но должно пройти достаточно времени для адекватного заживления раны.
3. Лучевая терапия в течение 2 недель до рандомизации, включая стереотаксическое или частичное облучение головного мозга. Пациенты, которые завершили облучение всего мозга в течение 4 недель до рандомизации или паллиативную лучевую терапию за пределами ЦНС в течение 48 часов до рандомизации, также не будут включены в исследование.
4. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая невозможность приема пероральных препаратов; потребность во внутривенном питании; предыдущие хирургические процедуры, влияющие на всасывание, включая тотальную резекцию желудка или наложение бандажа; активное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея, симптоматическая дивертикулярная болезнь; лечение активной язвенной болезни в течение последних 6 месяцев; синдромы мальабсорбции.
5. Известная ранее или подозреваемая тяжелая гиперчувствительность к исследуемым препаратам или любому компоненту их состава.
6. Активная и клинически значимая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, включая вирус гепатита B (HBV) или вирус гепатита C (HCV) (например, в случае известного положительного результата на HBsAg или антитела к HCV), известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или приобретенный иммунодефицит. Заболевания, связанные с синдромом (СПИД).

7. Клинически значимые сосудистые (как артериальные, так и венозные) и несосудистые заболевания сердца (активные или в течение 3 месяцев до включения в исследование), которые могут включать, помимо прочего:

   1. Заболевания артерий, такие как церебрально-сосудистая катастрофа/инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку -ТИА), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия;
   2. Венозные заболевания, такие как церебральный венозный тромбоз, симптоматическая легочная эмболия;
   3. Несосудистые заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), АВ-блокада второй или третьей степени (если не проводится кардиостимуляция) или любая АВ-блокада с PR >220 мс; или продолжающиеся сердечные аритмии степени ≥2 по NCI CTCAE, неконтролируемая фибрилляция предсердий любой степени, брадикардия, определяемая как <50 ударов в минуту (если только пациент не здоров, например, бегун на длинные дистанции и т. д.), машинно считываемая электрокардиограмма (ЭКГ) с QTc >470 мс или врожденный синдром удлиненного интервала QT.
8. Пациенты с предрасполагающими характеристиками острого панкреатита по мнению исследователя (например, неконтролируемая гипергликемия, текущая желчнокаменная болезнь) за последний месяц до рандомизации.
9. В анамнезе обширный, диссеминированный, двусторонний или наличие интерстициального фиброза 3 или 4 степени или интерстициального заболевания легких, включая в анамнезе пневмонит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит и легочный фиброз.
10. Доказательства активного злокачественного новообразования (кроме НМРЛ, немеланомного рака кожи или локализованного рака предстательной железы или любого рака in situ, который в настоящее время не требует лечения) в течение последних 3 лет до рандомизации.

11. Одновременное применение любого из следующих продуктов питания или лекарств (проконсультируйтесь со спонсором, если вы сомневаетесь, относится ли продукт питания или лекарство к какой-либо из вышеперечисленных категорий) в течение 12 дней до приема первой дозы лорлатиниба.

    1. Известные сильные ингибиторы CYP3A (например, сильные ингибиторы CYP3A: грейпфрутовый сок или цитрусовые, родственные грейпфруту/грейпфруту [например, севильские апельсины, помело], боцепревир, кобицистат, кониваптан, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ритонавир отдельно и в сочетании с данопревиром, элвитегравиром или индинавиром или лопинавир, или паритапревир, или омбитасвир, или дасабувир, или саквинавир, или типранавир, телапревир, тролеандомицин и вориконазол. Разрешено местное применение этих препаратов (если применимо), например 2% крема кетоконазола.
    2. Известные субстраты CYP3A с узким терапевтическим индексом, такие как астемизол*, терфенадин*, цизаприд*, пимозид, хинидин, такролимус, циклоспорин, сиролимус, альфентанил, фентанил (включая трансдермальный пластырь) или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) (*изъяты из США). рынок).
    3. Известные сильные индукторы CYP3A (например, карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенитоин, рифампицин, зверобой). д. Известны субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин).
12. Другое тяжелое острое или хроническое соматическое или психиатрическое заболевание, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, а также лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования. и, по мнению исследователя, сделает пациента непригодным для участия в этом исследовании.
13. Пациенты, являющиеся сотрудниками исследовательского центра, непосредственно участвующие в проведении исследования, и члены их семей, сотрудники исследовательского центра, иным образом контролируемые исследователем, или пациенты, являющиеся сотрудниками Pfizer, включая членов их семей, непосредственно участвующих в проведении исследования.
14. Участие в других исследованиях с участием исследуемых препаратов в течение 2 недель до включения в исследование и/или во время участия в исследовании.
15. Беременные пациентки; кормящие пациентки женского пола; фертильные пациенты мужского пола и пациентки детородного возраста, которые не желают или не могут использовать высокоэффективный метод контрацепции, как указано в настоящем протоколе, на протяжении исследования и в течение как минимум 97 дней, если мужчина, или 35 дней, если женщина, после последняя доза исследуемого препарата в группе лорлатиниба.