Lorlatinib som första linjens behandling i Kina Advanced ALK+ NSCLC

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier för CROWN Criteria (CC) Cohort

Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till registrering i studien:

1. Diagnos:

   1. Studiepopulation: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad [(stadium IIIB/C ej mottaglig för multimodalitetsbehandling) eller metastaserad (stadium IV) av American Joint Committee on Cancer (AJCC) v 7.0] ALK-positiv NSCLC där ALK-status bestäms av Ventana ALK (D5F3) Companion Diagnostic (CDx) IHC-test utfört på Ventana ULTRA- eller XT-plattformarna, FISH, PCR eller nästa generations sekvensering (NGS), eller cirkulerande tumör-DNA (ctDNA).

   2. Tumörkrav: Minst 1 extrakraniell mätbar mållesion per RECIST v. 1.1 som inte tidigare har bestrålats. CNS-metastaser är tillåtna om de är asymtomatiska och:

      1. Antingen obehandlad och för närvarande inte kräver kortikosteroidbehandling, eller på en stabil eller minskande dos på ≤10 mg QD prednison eller motsvarande; eller
      2. Lokal behandling har avslutats med full återhämtning från de akuta effekterna av strålbehandling eller kirurgi före randomisering, och om kortikosteroidbehandling för dessa metastaser har avbrutits under minst 4 veckor med neurologisk stabilitet; eller
      3. Vid leptomeningeal sjukdom (LMD) eller karcinomatös meningit (CM) om visualiserad på magnetisk resonanstomografi (MRT), eller om baseline CSF positiv cytologi är tillgänglig.
   3. Vävnadskrav: Alla patienter måste ha ett arkiverat formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) vävnadsprov tillgängligt och insamlat före randomisering. Om arkiverad vävnad inte är tillgänglig måste en obligatorisk de novo biopsi utföras.
2. Ingen tidigare systemisk NSCLC-behandling för avancerad (stadium IIIB/C är inte mottaglig för multimodalitetsbehandling) eller metastaserad (stadium IV) sjukdom, inklusive molekylärt riktade medel (t.ex. ALK TKI), angiogeneshämmare, immunterapi eller kemoterapi. Tidigare behandling för tidigare stadier av NSCLC tillåts endast om den genomförts mer än 12 månader före randomisering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0, 1 eller 2.
4. Ålder ≥18 år.

5. Tillräcklig benmärgsfunktion, inklusive:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm3 eller ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Blodplättar ≥100 000/mm3 eller ≥100 x 109/L;
   3. Hemoglobin ≥9 g/dL.

6. Tillräcklig bukspottkörtelfunktion, inklusive:

   1. Totalt amylas i serum ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN)*;
   2. Serumlipas ≤1,5 ​​x ULN. *om totalt amylas >1,5 x ULN, men pankreas amylas är inom ULN, kan patienten inkluderas.

7. Tillräcklig njurfunktion, inklusive:

   a. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller uppskattat kreatininclearance ≥60 mL/min beräknat med hjälp av metodstandarden för institutionen.

8. Tillräcklig leverfunktion, inklusive:

   1. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN;
   2. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN vid levermetastaser).
9. Akuta effekter av tidigare strålbehandling försvann till baslinjens svårighetsgrad eller till CTCAE Grad ≤1 förutom biverkningar som enligt utredarens bedömning inte utgör en säkerhetsrisk för patienten.

10. Serumgraviditetstest (för kvinnor i fertil ålder) negativt vid screening. Kvinnliga patienter som inte är fertila måste uppfylla minst ett av följande kriterier:

    1. Uppnådd postmenopausal status, definierad enligt följande: upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 på varandra följande månader utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak (vilket kan bekräftas med en serumfollikelstimulerande hormonnivå [FSH] som bekräftar det postmenopausala tillståndet om så är lämpligt);
    2. Har genomgått en dokumenterad hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi;
    3. Har medicinskt bekräftad äggstockssvikt. Alla andra kvinnliga patienter (inklusive kvinnliga patienter med tubal ligering) anses vara i fertil ålder.
11. Bevis på ett personligt undertecknat och daterat informerat samtycke som indikerar att patienten (eller en juridiskt godtagbar representant) har informerats om alla relevanta aspekter av studien.
12. Vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer.

Inklusionskriterier för compassionate use (CU) Cohort

1. Diagnostiserats som ALK-positiv NSCLC som i CC-kohorten, men uppfyllde inte CC-kohortens inklusionskriterier 2~9 enligt ovan.
2. Ingen tidigare ALK TKI-behandling för avancerad (stadium IIIB/C ej tillgänglig för multimodalitetsbehandling) eller metastaserad (stadium IV) sjukdom (t.ex. alectinib, brigatinib).
3. Serumgraviditetstest (för kvinnor i fertil ålder) negativt vid screening.
4. Bevis på ett personligt undertecknat och daterat informerat samtycke som indikerar att patienten (eller en juridiskt godtagbar representant) har informerats om alla relevanta aspekter av studien.
5. Vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppvisar någon av följande egenskaper/tillstånd kommer inte att inkluderas i denna kliniska studie:

1. Ryggmärgskompression om inte patienten har god smärtkontroll uppnådd genom terapi, och det finns stabilisering eller återhämtning av neurologisk funktion under de fyra veckorna före randomisering.
2. Stor operation inom 4 veckor före randomisering. Mindre kirurgiska ingrepp (t.ex. portinförande) är inte uteslutna, men tillräckligt med tid bör ha gått för adekvat sårläkning.
3. Strålbehandling inom 2 veckor före randomisering, inklusive stereotaktisk eller partiell hjärnbestrålning. Patienter som fullföljer helhjärnbestrålning inom 4 veckor före randomisering eller palliativ strålbehandling utanför CNS inom 48 timmar före randomisering kommer inte heller att inkluderas i studien.
4. Gastrointestinala abnormiteter, inklusive oförmåga att ta oral medicin; krav på intravenös näring; tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen inklusive total gastrisk resektion eller höftband; aktiv inflammatorisk gastrointestinal sjukdom, kronisk diarré, symptomatisk divertikulär sjukdom; behandling för aktiv magsår under de senaste 6 månaderna; malabsorptionssyndrom.
5. Känd tidigare eller misstänkt allvarlig överkänslighet mot studier av läkemedel eller någon komponent i deras formuleringar.
6. Aktiv och kliniskt signifikant bakterie-, svamp- eller virusinfektion inklusive hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) (t.ex. vid känd HBsAg- eller HCV-antikroppspositivitet), känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvad immunbrist syndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.

7. Kliniskt signifikanta vaskulära (både arteriella och venösa) och icke-vaskulära hjärttillstånd, (aktiva eller inom 3 månader före inskrivning), som kan inkludera, men är inte begränsade till:

   1. Arteriell sjukdom såsom cerebral vaskulär olycka/stroke (inklusive övergående ischemisk attack -TIA), myokardinfarkt, instabil angina;
   2. Venösa sjukdomar såsom cerebral venös trombos, symptomatisk lungemboli;
   3. Icke-vaskulär hjärtsjukdom såsom kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), andra gradens eller tredje gradens AV-block (såvida det inte stimuleras) eller något AV-block med PR >220 msek; eller pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE Grad ≥2, okontrollerat förmaksflimmer av vilken grad som helst, bradykardi definierad som <50 bpm (om inte patienten i övrigt är frisk som långdistanslöpare etc.), maskinavläst elektrokardiogram (EKG) med QTc >470 msek, eller medfödda långt QT-syndrom.
8. Patienter med predisponerande egenskaper för akut pankreatit enligt utredarens bedömning (t.ex. okontrollerad hyperglykemi, aktuell gallstenssjukdom) under den senaste månaden före randomisering.
9. Historik med omfattande, spridd, bilateral eller närvaro av grad 3 eller 4 interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom inklusive en historia av pneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell lunginflammation, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit och lungfibros.
10. Bevis på aktiv malignitet (annat än NSCLC, icke-melanom hudcancer eller lokaliserad prostatacancer eller någon in situ cancer som för närvarande inte kräver behandling) inom de senaste 3 åren före randomisering.

11. Samtidig användning av något av följande livsmedel eller läkemedel (konsultera sponsorn om du är osäker på om ett livsmedel eller ett läkemedel faller inom någon av ovanstående kategorier) inom 12 dagar före den första dosen av lorlatinib.

    1. Kända starka CYP3A-hämmare (t.ex. starka CYP3A-hämmare: grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefrukt relaterade citrusfrukter [t.ex. Sevilla apelsiner, pomelos], boceprevir, kobicistat, conivaptan, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, posaconvir elina enbart andazol, ensam ritonavir eller indazol, ritonavir eller indazol, ritonavir elina. eller lopinavir eller paritaprevir eller ombitasvir eller dasabuvir eller saquinavir eller tipranavir, telaprevir, troleandomycin och voriconazol. Lokal användning av dessa mediciner (om tillämpligt), såsom 2 % ketokonazolkräm, är tillåten.
    2. Kända CYP3A-substrat med snävt terapeutiskt index, såsom astemizol*, terfenadin*, cisaprid*, pimozid, kinidin, takrolimus, cyklosporin, sirolimus, alfentanil, fentanyl (inklusive depotplåster) eller ergotalkaloider från US (hydroergotwamin) (dihydroergotwamin) marknadsföra).
    3. Kända starka CYP3A-inducerare (t.ex. karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampin, johannesört). d. Kända P-gp-substrat med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. digoxin).
12. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, inklusive nyligen (under det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie.
13. Patienter som är undersökningspersonal som är direkt involverade i genomförandet av studien och deras familjemedlemmar, platspersonal som på annat sätt övervakas av utredaren, eller patienter som är Pfizer-anställda, inklusive deras familjemedlemmar, direkt involverade i genomförandet av studien.
14. Deltagande i andra studier som involverar prövningsläkemedel inom 2 veckor före studiestart och/eller under studiedeltagande.
15. Gravida kvinnliga patienter; ammande kvinnliga patienter; fertila manliga patienter och kvinnliga patienter i fertil ålder som är ovilliga eller oförmögna att använda en mycket effektiv preventivmetod enligt beskrivningen i detta protokoll under studiens varaktighet och i minst 97 dagar, om man är man eller 35 dagar om kvinna, efter sista dosen av prövningsprodukten under lorlatinib.