Misurazioni della pressione PA con contrasto migliorato

Background L'ipertensione polmonare (PH), definita come pressione arteriosa polmonare media ≥ 25 mmHg a riposo, valutata mediante cateterismo del cuore destro (RHC), è presente in diverse condizioni cliniche1. Sebbene considerata il gold standard per la misurazione della pressione polmonare, la RHC è una procedura invasiva ed è associata a un piccolo rischio di morbilità (1,1%) e mortalità (0,055%) anche se eseguita presso centri esperti2. Pertanto, vengono spesso utilizzati approcci diagnostici alternativi. L’ecocardiografia Doppler è una tecnica non invasiva, relativamente economica e ampiamente disponibile. È potenzialmente adatto non solo come strumento di screening per l'IP ma anche come metodo per il monitoraggio seriale della progressione della malattia. Tra i metodi ecocardiografici introdotti per misurare indirettamente la pressione arteriosa polmonare, sono stati ampiamente adottati il ​​metodo del getto di rigurgito della valvola tricuspide e il metodo del getto di rigurgito dell'arteria polmonare3. Misurando con l'ecografia Doppler la velocità massima del getto di rigurgito tricuspidale (v), è possibile calcolare il gradiente pressorio transtricospidale (Pg) utilizzando l'equazione di Bernoulli modificata: Pg = 4v2. La pressione sistolica del ventricolo destro (RVSP) può quindi essere stimata sommando il gradiente pressorio transtricospidale alla pressione atriale destra (RAP), stimata indirettamente dal diametro della vena cava inferiore (IVC) e dal grado del suo collasso durante la respirazione spontanea4. In assenza di stenosi della valvola polmonare, la RVSP può essere equiparata alla pressione arteriosa sistolica polmonare (PASP). Le misurazioni del PASP mediante ecocardiografia Doppler mostrano una correlazione molto elevata (r=0,93) con i valori ottenuti da RHC 5. Tuttavia, l'accuratezza dell'ecocardiografia Doppler sembra essere limitata nella valutazione dei pazienti con sospetta IP, nei quali la differenza nel PASP determinata dall'eco e dall'RHC può essere sovrastimata o sottostimata di oltre 10 mmHg6. Per migliorare la performance dell’ecocardiografia Doppler, soprattutto in presenza di un getto di rigurgito tricuspidalico inadeguato, è pratica comune ricorrere a manovre quali l’iniezione di soluzione fisiologica agitata e/o mezzi di contrasto ecografici come Optison® (Perflutren Protein-Type A Microspheres Injectable Suspension, USP) per aumentare il profilo di velocità del rigurgito tricuspidale4. Tuttavia, non è stato studiato se queste manovre aumentino l’accuratezza dell’ecocardiografia Doppler nella valutazione della pressione arteriosa ventricolare e polmonare destra rispetto all’ecocardiografia Doppler standard.

2. Metodi di ricerca Disegno dello studio Indagine trasversale per valutare: 1) le correlazioni tra le pressioni del lato destro (ventricolare destro, arteria polmonare e atriale destro) misurate mediante RHC e mediante ecocardiografia Doppler in assenza di contrasto e durante la somministrazione endovenosa di soluzione salina agitata o Optison®; e 2) confrontare tali misure in base alla modalità di valutazione. I ricercatori ipotizzano che le correlazioni tra le pressioni del lato destro misurate dall'eco Doppler durante la soluzione salina agitata o con Optison® saranno più elevate di quelle misurate in assenza di un agente di contrasto e che le correlazioni tra le pressioni del lato destro misurate dall'eco Doppler durante l'Optison® saranno maggiori essere superiori a quelli misurati durante la soluzione salina agitata.

Le principali correlazioni esplorate nello studio saranno:

Correlazione tra pressione atriale destra misurata mediante RHC e mediante ecocardiografia Doppler in assenza di mezzo di contrasto.

Correlazione tra la pressione ventricolare destra misurata mediante RHC e mediante ecocardiografia Doppler in assenza di mezzo di contrasto e durante la somministrazione endovenosa di soluzione salina agitata o Optison®.

Correlazione tra PASP misurato mediante RHC e mediante ecocardiografia Doppler in assenza di mezzo di contrasto e durante la somministrazione endovenosa di soluzione salina agitata o Optison®.

I principali confronti effettuati nello studio saranno:

Confronto tra PASP misurato mediante ecocardiografia Doppler in assenza di mezzo di contrasto e PASP misurato durante la somministrazione endovenosa di soluzione salina agitata o Optison®.

Confronto tra PASP misurato mediante ecocardiografia Doppler durante la somministrazione endovenosa di soluzione salina agitata e durante la somministrazione endovenosa di Optison®.

Popolazione in studio Questo studio includerà pazienti non selezionati consecutivamente di età compresa tra 18 e 80 anni indirizzati per RHC al Laboratorio di cateterizzazione cardiaca del Northwestern Memorial Hospital. Il consenso informato per RHC sarà ottenuto come parte della valutazione clinica. Un medico responsabile dello studio si avvicinerà quindi ai pazienti e ne verrà valutata l’idoneità. Verrà ottenuto un consenso informato separato per lo studio ecocardiografico Doppler limitato da eseguire simultaneamente durante l'RHC nei pazienti interessati a partecipare al protocollo. Si prevede che i partecipanti partecipino allo studio solo per il tempo necessario a condurre lo studio ecocardiografico RHC e Doppler.

Criteri di esclusione

I criteri di esclusione includeranno:

Grave ipertensione polmonare O2-dipendente Storia di allergia a Optison® Ipersensibilità al perflutreno, sangue, emoderivati ​​o albumina Storia di forame ovale pervio (PFO) o difetto del setto interatriale (ASD) Nota o sospetta destra-sinistra, bi- shunt cardiaci direzionali o transitori da destra a sinistra Gravidanza Allattamento Malattia epatica avanzata

Criteri di recesso

I criteri di prelievo includeranno:

Aritmie ventricolari sostenute al momento della procedura Evidenza di PFO o ASD al momento dello studio ecocardiografico Doppler Sviluppo di ipersensibilità o allergia a Optison®

Cateterizzazione del cuore destro

La valutazione emodinamica invasiva mediante cateterizzazione Swan-Ganz sarà eseguita secondo il protocollo standard del Laboratorio di cateterizzazione cardiaca. Verranno registrati i seguenti parametri:

Pressione atriale destra Pressione ventricolare destra Pressione arteria polmonare (PAP) Pressione capillare polmonare di incuneamento (PCWP) Gittata cardiaca con il metodo della termodiluizione (CO)

La resistenza vascolare polmonare (PVR) sarà calcolata secondo la seguente formula:

PVR=80*(PAP medio-PCWP medio)/CO

Prelievo di sangue Durante il cateterismo del cuore destro verranno prelevati un totale di 30 ml di sangue quando la punta del catetere si trova nell'arteria polmonare principale, nell'arteria polmonare destra e in posizione incuneata. Il sangue verrà raccolto in provette, posto nel ghiaccio e successivamente processato. Il sangue intero, il siero e il plasma verranno congelati e conservati per la misurazione di vari biomarcatori (ad es. osteoprotegerina ed endotelina-1).

Studio ecocardiografico Doppler L'acquisizione di immagini ecocardiografiche verrà eseguita utilizzando gli standard dell'ecocardiografia transtoracica di routine. Integrale velocità-tempo del tratto di efflusso del ventricolo destro (RVOT

VTI) verrà misurato. L'escursione sistolica del piano anulare della tricuspide (TAPSE) sarà valutata nella vista apicale a quattro camere con il cursore in modalità M attraverso l'anulus tricuspidale laterale. La velocità di picco (v) del getto di rigurgito tricuspidale sarà misurata mediante ecocardiografia Doppler in proiezioni multiple e il gradiente di pressione di rigurgito tricuspidale (P) sarà calcolato dall'equazione di Bernoulli modificata utilizzando la velocità più alta ottenuta:

P=4v^2

La vena cava inferiore sarà visualizzata nella vista sottocostale durante più cicli respiratori e il diametro della cavità cavale inferiore sarà misurato alla fine dell'espirazione e alla fine dell'inspirazione per valutare la pressione atriale destra secondo i criteri attuali. Verrà calcolato il rapporto tra la velocità di picco del rigurgito tricuspidale (TRV) e RVOT VTI, che ha dimostrato di essere correlato con il PVR.

Monitoraggio Gli investigatori eseguiranno il monitoraggio dopo l'iniezione di Optison® secondo il foglietto illustrativo.

Analisi statistiche Le analisi primarie mireranno a correlare le misure RAP o PASP non invasive e invasive. Le analisi secondarie confronteranno tali misure in base alla modalità di valutazione. Per raggiungere il primo obiettivo specifico, il coefficiente di correlazione di Pearson sarà stimato per RAP ottenuta in modo non invasivo e mediante RHC. Per i restanti tre obiettivi, lo stesso approccio verrà utilizzato per correlare i risultati di interesse misurati in modo non invasivo e mediante RHC. Ad esempio, nel secondo obiettivo, verrà stimato il coefficiente di correlazione di Pearson per il PASP misurato in modo non invasivo mediante somministrazione di soluzione salina agitata e in modo invasivo tramite RHC. Per ciascun obiettivo specifico, le misurazioni tramite le due modalità verranno visualizzate graficamente utilizzando grafici a dispersione. Per riassumere la natura di questa relazione, in ciascun obiettivo specifico verranno utilizzati metodi di regressione flessibili, inclusa la regressione tramite smoothing spline. Nelle analisi secondarie, per ciascun obiettivo specifico, i confronti dei due risultati (valori RAP o PASP) misurati utilizzando l'approccio non invasivo e quello invasivo verranno effettuati sulla base del t-test accoppiato, se i risultati sono distribuiti normalmente. In caso contrario, verrà utilizzato il test dei ranghi con segno di Wilcoxon. Verranno presentati riepiloghi dettagliati dei valori RAP e PASP ottenuti in modo non invasivo o invasivo per ciascun obiettivo specifico. I riepiloghi includeranno la media, la mediana, la deviazione standard, i valori minimo e massimo. Verranno esplorati modelli di regressione per ottenere una migliore comprensione dei modelli sottostanti nei valori RAP o PASP, adattandoli al contempo a importanti caratteristiche del paziente come i dati demografici. Verrà mantenuto un errore complessivo di tipo I del 5%. Per garantire ciò, a ciascuno degli obiettivi verrà assegnato un errore di tipo I dell’1,25%. Per ciascun obiettivo specifico, un campione di 100 partecipanti produrrà una potenza statistica superiore all'85% per rilevare un livello di correlazione di Pearson di ±0,35. Per rilevare livelli di correlazione aumentati di ±0,50 o più estremi, la potenza supera il 99%. Di conseguenza, sulla base di un campione di 75 dimensioni, questo studio è ben attrezzato per rilevare un livello realistico di correlazione tra valori RAP o PASP ottenuti con metodi non invasivi e invasivi. La significatività statistica per ciascuna delle quattro analisi primarie verrà eseguita al livello alfa dell'1,25%. Il livello di significatività in tutte le analisi esplorative secondarie e aggiuntive sarà fissato al 5%.

3. Risultati attesi I ricercatori si aspettano di raccogliere stime accurate delle correlazioni tra le pressioni cardiache del lato destro valutate in modo non invasivo mediante ecocardiografia Doppler e le pressioni misurate con il gold standard RHC. Inoltre, i ricercatori si aspettano di dimostrare un miglioramento nell’accuratezza delle misurazioni dell’ecocardiografia Doppler con l’uso di un agente di contrasto per via endovenosa. Infine, i ricercatori si aspettano di trovare associazioni tra il livello dei biomarcatori e le pressioni misurate durante il cateterismo del cuore destro.

4. Potenziali insidie ​​Iscrizione insufficiente dei partecipanti alla ricerca. Difficoltà tecnica con le immagini eco.