Kontrastverstärkte PA-Druckmessungen

Hintergrund Pulmonale Hypertonie (PH), definiert als ein mittlerer pulmonaler arterieller Druck ≥ 25 mmHg in Ruhe, bestimmt durch Rechtsherzkatheterisierung (RHC), kommt bei mehreren klinischen Erkrankungen vor1. Obwohl RHC als Goldstandard für die Messung des Lungendrucks gilt, handelt es sich um ein invasives Verfahren, das mit einem geringen Morbiditäts- (1,1 %) und Mortalitätsrisiko (0,055 %) verbunden ist, selbst wenn es in erfahrenen Zentren durchgeführt wird2. Daher werden häufig alternative diagnostische Ansätze eingesetzt. Die Doppler-Echokardiographie ist eine nicht-invasive, relativ kostengünstige und weithin verfügbare Technik. Es eignet sich möglicherweise nicht nur als Screening-Instrument für PH, sondern auch als Methode zur seriellen Überwachung des Krankheitsverlaufs. Unter den echokardiographischen Methoden zur indirekten Messung des Lungenarteriendrucks haben sich die Trikuspidalklappen-Regurgitant-Jet-Methode und die Pulmonalarterien-Regurgitant-Jet-Methode weithin durchgesetzt3. Durch Messung der maximalen Geschwindigkeit des trikuspidalen Regurgitantstrahls (v) mit Doppler-Ultraschall kann der transtricuspide Druckgradient (Pg) mithilfe der modifizierten Bernoulli-Gleichung berechnet werden: Pg = 4v2. Der rechtsventrikuläre systolische Druck (RVSP) kann dann geschätzt werden, indem der transtrikuspide Druckgradient zum rechten Vorhofdruck (RAP) addiert wird, der indirekt anhand des Durchmessers der unteren Hohlvene (IVC) und des Ausmaßes ihres Kollapses während der Spontanatmung geschätzt wird4. Liegt keine Pulmonalklappenstenose vor, kann der RVSP mit dem pulmonalarteriellen systolischen Druck (PASP) gleichgesetzt werden. Messungen des PASP mittels Doppler-Echokardiographie zeigen eine sehr hohe Korrelation (r=0,93) mit den mit RHC 5 ermittelten Werten. Allerdings scheint die Genauigkeit der Doppler-Echokardiographie bei der Beurteilung von Patienten mit Verdacht auf PH begrenzt zu sein, bei denen der durch Echo und RHC ermittelte Unterschied im PASP um mehr als 10 mmHg über- oder unterschätzt werden kann6. Um die Leistung der Doppler-Echokardiographie zu verbessern, insbesondere bei unzureichender Trikuspidalinsuffizienz, ist es üblich, Manöver wie die Injektion von bewegter Kochsalzlösung und/oder Echokontrastmitteln wie Optison® (Perflutren Protein-Typ A) anzuwenden Microspheres Injectable Suspension, USP) zur Verbesserung des Trikuspidal-Regurgitant-Geschwindigkeitsprofils4. Ob diese Manöver jedoch die Genauigkeit der Doppler-Echokardiographie bei der Beurteilung des rechtsventrikulären und pulmonalen arteriellen Drucks im Vergleich zur Standard-Doppler-Echokardiographie erhöhen, wurde nicht untersucht.

2. Forschungsmethoden Studiendesign Querschnittsuntersuchung zur Beurteilung: 1) der Korrelationen zwischen rechtsseitigen Drücken (rechtsventrikulär, Lungenarterie und rechter Vorhof), gemessen durch RHC und durch Doppler-Echokardiographie in Abwesenheit von Kontrastmittel und während der intravenösen Verabreichung von gerührte Kochsalzlösung oder Optison®; und 2) solche Maßnahmen nach Bewertungsmodalität zu vergleichen. Die Forscher gehen davon aus, dass die Korrelationen zwischen rechtsseitigen Drücken, die durch Doppler-Echo während bewegter Kochsalzlösung oder Optison® gemessen werden, höher sein werden als diejenigen, die in Abwesenheit eines Kontrastmittels gemessen werden, und dass die Korrelationen zwischen rechtsseitigen Drücken, die durch Doppler-Echo während Optison® gemessen werden, höher sein werden höher sein als diejenigen, die bei gerührter Kochsalzlösung gemessen werden.

Die wichtigsten in der Studie untersuchten Zusammenhänge sind:

Korrelation zwischen dem rechtsatrialen Druck, gemessen durch RHC und durch Doppler-Echokardiographie in Abwesenheit eines Kontrastmittels.

Korrelation zwischen dem rechtsventrikulären Druck, gemessen durch RHC und durch Doppler-Echokardiographie in Abwesenheit eines Kontrastmittels und während der intravenösen Verabreichung von gerührter Kochsalzlösung oder Optison®.

Korrelation zwischen PASP, gemessen durch RHC und durch Doppler-Echokardiographie in Abwesenheit eines Kontrastmittels und während der intravenösen Verabreichung von gerührter Kochsalzlösung oder Optison®.

Die wichtigsten in der Studie durchgeführten Vergleiche sind:

Vergleich zwischen dem PASP, gemessen durch Doppler-Echokardiographie in Abwesenheit eines Kontrastmittels, und dem PASP, gemessen während der intravenösen Verabreichung von gerührter Kochsalzlösung oder Optison®.

Vergleich zwischen dem mittels Doppler-Echokardiographie gemessenen PASP während der intravenösen Verabreichung von gerührter Kochsalzlösung und während der intravenösen Verabreichung von Optison®.

Studienpopulation Diese Studie umfasst nacheinander nicht ausgewählte Patienten im Alter von 18 bis 80 Jahren, die wegen RHC an das Herzkatheterlabor des Northwestern Memorial Hospital überwiesen wurden. Die Einverständniserklärung für RHC wird im Rahmen der klinischen Beurteilung eingeholt. Ein Studienarzt wird sich dann an die Patienten wenden und die Eignung beurteilen. Für die gleichzeitige Durchführung der begrenzten Doppler-Echokardiographie-Studie während der RHC bei Patienten, die an einer Teilnahme am Protokoll interessiert sind, wird eine gesonderte Einverständniserklärung eingeholt. Von den Teilnehmern wird erwartet, dass sie nur für die Zeit an der Studie teilnehmen, die für die Durchführung der RHC- und Doppler-Echokardiographie-Studie erforderlich ist.

Ausschlusskriterien

Zu den Ausschlusskriterien gehören:

Schwere pulmonale Hypertonie, die O2-abhängig ist. Vorgeschichte einer Allergie gegen Optison®. Überempfindlichkeit gegen Perflutren, Blut, Blutprodukte oder Albumin. Vorgeschichte eines persistierenden Foramen ovale (PFO) oder eines Vorhofseptumdefekts (ASD). Bekannte oder vermutete Rechts-Links-Bi- gerichtete oder vorübergehende Rechts-Links-Herzshunts Schwangerschaft Stillzeit Fortgeschrittene Lebererkrankung

Auszahlungskriterien

Zu den Auszahlungskriterien gehören:

Anhaltende ventrikuläre Arrhythmien zum Zeitpunkt des Eingriffs. Nachweis von PFO oder ASD zum Zeitpunkt der Doppler-Echokardiographie-Untersuchung. Entwicklung einer Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Optison®

Katheterisierung des rechten Herzens

Die invasive hämodynamische Beurteilung mittels Swan-Ganz-Katheterisierung wird gemäß dem Standardprotokoll des Herzkatheterlabors durchgeführt. Folgende Parameter werden aufgezeichnet:

Druck im rechten Vorhof Druck im rechten Ventrikel Pulmonalarteriendruck (PAP) Pulmonaler Kapillarkeildruck (PCWP) Herzzeitvolumen durch Thermodilutionsmethode (CO)

Der Lungengefäßwiderstand (PVR) wird nach der folgenden Formel berechnet:

PVR=80*(mittlerer PAP-mittlerer PCWP)/CO

Blutabnahme Bei der Katheterisierung des rechten Herzens werden insgesamt 30 ml Blut entnommen, wenn sich die Spitze des Katheters in der Hauptpulmonalarterie, in der rechten Pulmonalarterie und in der eingeklemmten Position befindet. Das Blut wird in Röhrchen gesammelt, in Eis gelegt und anschließend verarbeitet. Vollblut, Serum und Plasma werden eingefroren und zur Messung verschiedener Biomarker (z. B. Osteoprotegerin und Endothelin-1).

Doppler-Echokardiographiestudie Die echokardiographische Bilderfassung wird unter Verwendung routinemäßiger transthorakaler Echokardiographiestandards durchgeführt. Geschwindigkeits-Zeit-Integral des rechtsventrikulären Ausflusstrakts (RVOT).

VTI) gemessen. Die systolische Exkursion der ringförmigen Trikuspidalebene (TAPSE) wird in der apikalen Vierkammeransicht mit dem M-Mode-Cursor durch den lateralen Trikuspidalring beurteilt. Die Spitzengeschwindigkeit (v) des Trikuspidalinsuffizienzstrahls wird durch Doppler-Echokardiographie in mehreren Projektionen gemessen und der Trikuspidaldruckinsuffizienzgradient (P) wird aus der modifizierten Bernoulli-Gleichung unter Verwendung der höchsten erhaltenen Geschwindigkeit berechnet:

P=4v^2

Die untere Hohlvene wird über mehrere Atemzyklen hinweg in der subkostalen Ansicht dargestellt und der IVC-Durchmesser wird am Ende der Exspiration und am Ende der Inspiration gemessen, um den Druck im rechten Vorhof gemäß den aktuellen Kriterien zu beurteilen. Das Verhältnis der Spitzengeschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz (TRV) und des RVOT-VTI, das nachweislich mit der PVR korreliert, wird berechnet.

Überwachung Die Prüfer führen nach der Optison®-Injektion eine Überwachung gemäß Packungsbeilage durch.

Statistische Analysen Die primären Analysen zielen darauf ab, nichtinvasive und invasive RAP- oder PASP-Maßnahmen zu korrelieren. Sekundäranalysen vergleichen solche Maßnahmen nach Bewertungsmodalität. Um das erste spezifische Ziel zu erreichen, wird der Pearson-Korrelationskoeffizient für nichtinvasiv und durch RHC gewonnene RAP geschätzt. Für die verbleibenden drei Ziele wird derselbe Ansatz verwendet, um die Ergebnisse von Interesse zu korrelieren, die nichtinvasiv und durch RHC gemessen werden. Im zweiten Ziel wird beispielsweise der Pearson-Korrelationskoeffizient für PASP geschätzt, der nichtinvasiv durch die Verabreichung einer gerührten Kochsalzlösung und invasiv über RHC gemessen wird. Für jedes spezifische Ziel werden die Messungen über die beiden Modalitäten mithilfe von Streudiagrammen grafisch dargestellt. Um die Art dieser Beziehung zusammenzufassen, werden für jedes spezifische Ziel flexible Regressionsmethoden, einschließlich der Glättungs-Splines-Regression, eingesetzt. In Sekundäranalysen werden für jedes spezifische Ziel Vergleiche der beiden Ergebnisse (RAP- oder PASP-Werte), die mit dem nichtinvasiven und dem invasiven Ansatz gemessen wurden, auf der Grundlage eines gepaarten T-Tests durchgeführt, wenn die Ergebnisse normalverteilt sind. Andernfalls ist der von Wilcoxon unterzeichnete Rangtest anzuwenden. Für jedes spezifische Ziel werden detaillierte Zusammenfassungen der nichtinvasiv oder invasiv ermittelten RAP- und PASP-Werte präsentiert. Die Zusammenfassungen umfassen den Mittelwert, den Median, die Standardabweichung sowie die Minimal- und Maximalwerte. Regressionsmodelle werden untersucht, um ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Muster der RAP- oder PASP-Werte zu gewinnen und gleichzeitig wichtige Patientenmerkmale wie demografische Merkmale anzupassen. Ein Gesamtfehler vom Typ I von 5 % wird beibehalten. Um dies sicherzustellen, wird jedem Ziel ein Typ-I-Fehler von 1,25 % zugeordnet. Für jedes spezifische Ziel ergibt eine Stichprobe von 100 Teilnehmern eine statistische Aussagekraft von über 85 %, um einen Pearson-Korrelationspegel von ±0,35 zu ermitteln. Um erhöhte Korrelationswerte von ±0,50 oder mehr zu erkennen, muss die Leistung 99 % überschreiten. Basierend auf einer Stichprobe der Größe 75 ist diese Studie daher gut geeignet, ein realistisches Ausmaß der Korrelation zwischen RAP- oder PASP-Werten zu ermitteln, die mit nichtinvasiven und invasiven Methoden ermittelt wurden. Die statistische Signifikanz für jede der vier Primäranalysen wird bei einem Alpha-Level von 1,25 % durchgeführt. Das Signifikanzniveau in allen sekundären und zusätzlichen explorativen Analysen wird auf 5 % festgelegt.

3. Erwartete Ergebnisse Die Forscher erwarten, genaue Schätzungen der Korrelationen zwischen dem rechtsseitigen Herzdruck, der nichtinvasiv durch Doppler-Echokardiographie beurteilt wird, und dem mit dem Goldstandard RHC gemessenen Druck zu sammeln. Darüber hinaus erwarten die Forscher eine Verbesserung der Genauigkeit von Doppler-Echokardiographie-Messungen durch die Verwendung eines intravenösen Kontrastmittels. Schließlich erwarten die Forscher, Zusammenhänge zwischen dem Biomarkerspiegel und den während der Rechtsherzkatheterisierung gemessenen Drücken zu finden.

4. Mögliche Fallstricke Unzureichende Einschreibung von Forschungsteilnehmern. Technische Schwierigkeiten mit Echobildern.