Iniezione Personalizzata di KXV01 Lentinvivo (TCR) come Terapia per Tumori Solidi Avanzati

Periodo di screening 1

Criteri di inclusione 1:

1. Partecipare volontariamente allo studio clinico; comprendere appieno lo studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato; essere disposti a rispettare e in grado di completare tutte le procedure di prova.
2. Età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi).
3. Tumori solidi incurabili o metastatici confermati istologicamente o citologicamente che non hanno risposto al trattamento standard, o per i quali non è attualmente disponibile un trattamento standard.
4. Aspettativa di vita > 6 mesi.
5. Stato di performance ECOG 0 o 1.

6. Funzione d'organo sufficiente, definita come segue:

   6.1) Sistema ematologico: 6.1.1) Emoglobina ≥ 90 g/L (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni prima del test); 6.1.2) Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/L (nessun trattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni prima del test); 6.1.3) Piastrine ≥ 100 × 10⁹/L in assenza di lesioni epatiche significative (primarie o metastatiche) (nessuna trasfusione di piastrine entro 14 giorni prima del test), o ≥ 75 × 10⁹/L in presenza di lesioni epatiche (nessuna trasfusione di piastrine entro 14 giorni prima del test); 6.1.4) Conteggio assoluto dei linfociti (ALC) ≥ 0,7 × 10⁹/L; 6.2) Funzione epatica: 6.2.1) Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN) in assenza di lesioni epatiche significative (primarie o metastatiche), e ≤ 3 × ULN in soggetti con lesioni epatiche o malattia di Gilbert; 6.2.2) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN in soggetti con metastasi epatiche o cancro al fegato); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN in soggetti con metastasi ossee); 6.3) Funzione renale: Clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (formula di Cockcroft-Gault: ([140 - età] × peso [kg] × [0,85, solo per donne]) / (72 × creatinina (mg/dl))); 6.4) Saturazione di ossigeno basale > 92% durante la respirazione naturale (senza supporto di ossigeno ausiliario).

7. I pazienti i cui lesioni tumorali possono essere raccolte e da cui possono essere identificate sequenze TCR reattive al tumore possono entrare nello studio. Se un paziente ha ottenuto sequenze TCR individualizzate da tessuto tumorale archivio precedentemente raccolto in altri studi, può entrare direttamente nel Periodo di screening 2, a condizione che il tessuto archivio sia stato raccolto entro un anno prima della firma del consenso informato per questo studio.
8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario/ematico negativo durante il periodo di screening e accettare di usare misure contraccettive per almeno 1 anno dopo la somministrazione; i soggetti maschi le cui partner sono in età fertile devono accettare di usare una contraccezione barriera efficace per almeno 1 anno dopo la somministrazione.

Criteri di esclusione 1:

1. Storia di altri tumori maligni entro 2 anni prima della firma del consenso informato, eccetto carcinoma cutaneo non melanoma, alcuni carcinomi in situ (es. cancro cervicale, vescicale, mammario) o carcinoma prostatico a basso rischio.
2. Malattie infettive non controllate entro 4 settimane prima della firma del consenso informato.
3. Infezione attiva da virus dell'epatite B o C.
4. Pazienti con infezione da HIV.
5. Pazienti con Treponema pallidum positivo.
6. Storia di una delle seguenti malattie cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angioplastica coronarica o stent, infarto miocardico, angina instabile, o altre malattie cardiache clinicamente significative.
7. Lesioni tumorali che invadono il cuore o i principali vasi sanguigni.
8. Funzione polmonare anormale indicata da un rapporto tra volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e capacità vitale forzata (FVC) < 70% nei test di funzionalità polmonare.
9. Storia di disturbi clinicamente significativi del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi ma non limitati a epilessia, paresi, afasia, ictus, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare e sindrome cerebrale organica.

10. Uso dei seguenti farmaci o trattamenti:

    1. Ormoni: Uso di dosi terapeutiche di corticosteroidi (definite come prednisone o equivalente > 20 mg/giorno) entro 72 ore prima della somministrazione del farmaco in studio; sono permesse dosi di sostituzione fisiologica, steroidi topici e inalatori;
    2. Chemioterapia: Ricezione di chemioterapia di salvataggio entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio;
    3. Trattamento GvHD: Ricezione di terapia anti-GvHD entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio;
    4. Trapianto di midollo osseo allogenico;
    5. Terapia genica;
    6. Terapia cellulare adottiva;
11. Donne in gravidanza o allattamento.

12. Storia di immunodeficienza primaria o malattia autoimmune, eccetto per quanto segue:

    • Storia di ipotiroidismo con terapia sostitutiva stabile con ormoni tiroidei;
    • Pazienti con diabete mellito di tipo 1 ben controllato.
13. Pazienti la cui malattia o condizione li rende incapaci di comprendere, partecipare e/o rispettare il protocollo di studio.
14. Qualsiasi altra malattia che il ricercatore ritiene possa compromettere la capacità del soggetto di tollerare il trattamento del protocollo o aumentare significativamente il rischio di complicanze.
15. Storia attuale o passata di abuso o dipendenza da sostanze psicoattive.
16. Soggetti la cui condizione di base, a giudizio del ricercatore, può aumentare il rischio di ricevere il farmaco sperimentale o confondere l'interpretazione delle reazioni tossiche e degli eventi avversi.
17. Altre condizioni ritenute non idonee per la partecipazione allo studio dal ricercatore.

Periodo di screening 2

Criteri di inclusione 2:

La funzione d'organo del paziente e gli elementi chiave del test in questa fase non dovrebbero presentare cambiamenti significativi rispetto ai risultati del test nel Periodo di screening 1. Se i risultati del test del paziente nel Periodo di screening 2 superano i seguenti criteri, non dovrebbero ricevere la somministrazione di KXV01 Injection fino a quando gli elementi anormali non tornano nell'intervallo normale.

1. L'iniezione KXV01 del paziente è stata preparata con successo.
2. Aspettativa di vita > 6 mesi.
3. Stato di performance ECOG 0 o 1.
4. Funzione d'organo sufficiente.
5. Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza ematico negativo entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio (Non in età fertile: sterilizzate chirurgicamente o in postmenopausa da almeno 2 anni). Inoltre, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive approvate medicalmente per 12 mesi dopo l'inizio del trattamento di studio e non devono effettuare prelievo di ovuli durante questo periodo.
6. I soggetti maschi sono disposti a usare misure contraccettive approvate medicalmente dal momento della firma del consenso informato fino a 12 mesi dopo l'inizio del trattamento di studio, e non doneranno sperma durante questo periodo.
7. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
8. Le tossicità e le reazioni avverse causate da terapie precedenti dovrebbero essersi risolte a Grado ≤ 1 (eccetto tossicità considerate clinicamente non significative, come l'alopecia indotta dalla chemioterapia).

Criteri di esclusione 2:

1. Prima della somministrazione del farmaco in studio, la terapia antitumorale del soggetto non è stata sufficientemente eliminata (2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve): Eccetto per quanto segue:

   • Agonisti o antagonisti della gonadotropina (GnRH) usati per il trattamento del cancro alla prostata
   • Terapia sostitutiva ormonale, o contraccettivi orali.
2. Malattie infettive non controllate nelle precedenti 4 settimane.
3. Infezione attiva da virus dell'epatite B o C.
4. Pazienti con infezione da HIV.
5. Pazienti con Treponema pallidum positivo.
6. Lesioni tumorali che invadono il cuore o i principali vasi sanguigni.
7. Storia di disturbi clinicamente significativi del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi ma non limitati a epilessia, paresi, afasia, ictus, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare e sindrome cerebrale organica.
8. Tumore maligno primario del sistema nervoso centrale (SNC) noto o metastasi sintomatiche del SNC.

9. Uso dei seguenti farmaci o trattamenti tra il Periodo di screening 1 e il Periodo di screening 2:

   1. Ormoni: Uso di dosi terapeutiche di corticosteroidi (definite come prednisone o equivalente > 20 mg/giorno) entro 72 ore prima della somministrazione del farmaco in studio; sono permesse dosi di sostituzione fisiologica, steroidi topici e inalatori;
   2. Chemioterapia: Ricezione di chemioterapia di salvataggio entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio;
   3. Trattamento GvHD: Ricezione di terapia anti-GvHD entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio;
   4. Trapianto di midollo osseo allogenico;
   5. Terapia genica;
   6. Terapia cellulare adottiva;
   7. Uso di alemtuzumab entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio, o clofarabina o cladribina entro 3 mesi prima della somministrazione;
   8. Ricezione di radioterapia tra il Periodo di screening 1 e il Periodo di screening 2. I pazienti sono idonei solo se le lesioni all'interno del campo di radiazione mostrano malattia progressiva (PD), o ci sono lesioni misurabili al di fuori del campo di radiazione che soddisfano i criteri RECIST v1.1 alla valutazione di imaging; se ci sono lesioni misurabili al di fuori del campo di radiazione, la radioterapia ad altre lesioni deve essere distanziata di almeno 2 settimane dalla data di somministrazione del farmaco in studio.
10. Donne in gravidanza o allattamento.
11. Soggetti la cui condizione di base, a giudizio del ricercatore, può aumentare il rischio di ricevere il farmaco sperimentale o confondere l'interpretazione delle reazioni tossiche e degli eventi avversi.
12. Ricezione di chirurgia maggiore (esclusa chirurgia diagnostica) tra il Periodo di screening 1 e il Periodo di screening 2, o previsione di sottoporsi a chirurgia maggiore durante il periodo di studio. Soggetti con procedure chirurgiche minori pianificate o in corso (come posizionamento di accesso venoso, ecc.) sono idonei per l'arruolamento.