ETC-159 in combinazione con pembrolizumab nei tumori ovarici MSS/pMMR avanzati (ETC-159-02)

Criterio di inclusione:

1. È in grado di comprendere il consenso informato scritto, fornisce un consenso informato scritto firmato e testimoniato e si impegna a rispettare i requisiti del protocollo.
2. È una donna e ha un'età pari o superiore a 21 anni (siti di Singapore) al momento dello screening preliminare o dello screening.
3. Ha un cancro ovarico avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente con un intervallo libero da platino inferiore a 6 mesi da un precedente trattamento a base di platino o per il quale la terapia con platino non è più un'opzione secondo il medico curante
4. Presenta tumori MSS/pMMR determinati mediante immunoistochimica (IHC), reazione a catena della polimerasi (PCR) o sequenziamento di nuova generazione (NGS).
5. Presenta una progressione della malattia obiettiva (valutabile attraverso segni clinici, sintomi e/o risultati di laboratorio) e confermata radiologicamente allo screening.
6. Presenta una malattia misurabile come determinato da RECIST v1.1 (Appendice 4, Sezione 12.4). Le lesioni target non dovrebbero essere selezionate in campi precedentemente irradiati a meno che non vi sia chiara evidenza di progressione.
7. Ha prestazioni ECOG di stato da 0 a 2 allo screening.
8. Ha un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi allo Screening.

9. Ha una funzione d'organo adeguata allo screening, incluso quanto segue (notando che test ripetuti lo screening non deve essere eseguito a meno che non ci siano ragioni sufficienti per presumere che il paziente soddisfi i criteri di inclusione con la ripetizione del test).

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 × 109/L
   • Conta piastrinica ≥100 × 109/L (senza trasfusioni nei 21 giorni precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1
   • Emoglobina ≥ 9 g/dl
   • Tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale entro ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN)
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​× ULN Nota: se il paziente assume anticoagulanti consentiti, l'INR e i parametri della coagulazione devono rientrare nell'intervallo terapeutico
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN
   • Transaminasi (AST e/o alanina aminotransferasi ≤2,5 × ULN (<5 × ULN se metastasi epatiche)
   • Clearance della creatinina calcolata ≥40 ml/min (formula di Cockroft e Gault)
   • Calcio totale (corretto per albumina sierica) entro i limiti normali prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (l'integrazione è consentita).

   Nota: i pazienti con modifiche di grado 1 possono essere inclusi purché siano asintomatici e possano ricevere un'integrazione durante lo studio.

   o Magnesio ≥limite inferiore della norma (LLN) prima del giorno 1 del ciclo 1 (l'integrazione è consentita).

   Nota: i pazienti con modifiche di grado 1 possono essere inclusi purché siano asintomatici e possano ricevere un'integrazione durante lo studio.

10. I pazienti devono avere un punteggio T maggiore di -1 per essere idonei, tuttavia, i pazienti con osteopenia (definita come un punteggio T compreso tra -1 e -2,5 a livello dell'anca totale sinistra o destra, del collo femorale sinistro o destro o della colonna lombare [da L1 a L4] come determinato dalla DEXA allo screening) sono idonei a partecipare e riceveranno integratori di calcio e vitamina D durante lo studio. I pazienti con osteoporosi (punteggio T <-2,5) devono essere esclusi.

    Nota: il punteggio T deve essere calcolato in base ai requisiti locali mediante scansione DEXA allo scopo di determinare l'idoneità.

11. È in grado di ingoiare il farmaco in studio e seguire le indicazioni relative all'assunzione del farmaco in studio o ha una persona che si prende cura di lui quotidianamente che sarà responsabile della somministrazione del farmaco in studio.
12. Ha un test di gravidanza sul siero negativo allo screening o un test di gravidanza sulle urine negativo nei 7 giorni precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1 prima del trattamento (si applica solo alle donne in età fertile).
13. Per tutti i pazienti: le biopsie tumorali pre-dose e post-dose sono obbligatorie, a meno che il tumore non sia inaccessibile o sia ritenuto non sicuro per la procedura dallo sperimentatore principale.

Nota: i referti NGS possono essere raccolti laddove non vengono eseguite biopsie.

Criteri di esclusione:

I soggetti non dovrebbero entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio (si noti che i criteri di esclusione devono essere valutati durante la visita di screening, se non diversamente specificato):

1. Ha ricevuto una terapia antitumorale inclusa l'immunoterapia entro 4 settimane (28 giorni) prima di iniziare il farmaco in studio o gli effetti collaterali di tale terapia non si sono risolti al Grado ≤1 entro 4 settimane prima di iniziare il farmaco in studio o sta ricevendo qualsiasi antitumorale concomitante terapia.
2. Ha utilizzato altri farmaci sperimentali entro 4 settimane (28 giorni) o cinque emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.
3. Presenta evidenza di un altro tumore maligno non in remissione o storia di tale tumore maligno negli ultimi 3 anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle trattato o del cancro in situ della cervice).
4. Presenta metastasi al sistema nervoso centrale, a meno che non sia stato precedentemente trattato con intervento chirurgico, radioterapia dell'intero cervello o radiochirurgia stereotassica e malattia stabile per almeno 8 settimane senza uso di steroidi per almeno 4 settimane (28 giorni) prima della prima dose di ETC-159.
5. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 4 settimane (28 giorni) o una radioterapia a campo limitato entro 2 settimane, prima di iniziare il farmaco in studio, oppure gli effetti collaterali di tale terapia non si sono risolti al Grado ≤1.
6. Ha avuto precedenti di radiazioni dirette alla colonna vertebrale o alle ossa del bacino o chemioradioterapia definitiva agli organi pelvici negli ultimi 6 mesi prima di iniziare il farmaco in studio, o gli effetti collaterali di tale terapia non si sono risolti al Grado ≤1.
7. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica o ipersensibilità polmonare o polmonite.
8. Ha ricevuto terapia con bifosfonati per l'osteoporosi o ipercalcemia sintomatica o denosumab per l'osteoporosi nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio.
9. Presenta osteoporosi basata su un punteggio T < -2,5 a livello dell'anca totale sinistra o destra, del collo femorale sinistro o destro o della colonna lombare (da L1 a L4) come determinato dalla scansione DEXA allo screening (per i dettagli sul calcolo del punteggio T per ammissibilità vedere Criterio di inclusione 10).
10. Ha una storia di fratture da fragilità vertebrali sintomatiche o qualsiasi frattura da fragilità dell'anca, del bacino, del polso o di altra posizione (una frattura da fragilità è definita come qualsiasi frattura senza una storia di trauma o come conseguenza di una caduta da un'altezza in piedi o da meno) .
11. Presenta fratture vertebrali morfometriche moderate (diminuzione dal 25% al ​​40% dell'altezza di qualsiasi vertebra) o gravi (diminuzione >40% dell'altezza di qualsiasi vertebra) allo screening.

12. Presentare un livello sierico di β-CTX >1000 pg/mL al mattino dopo almeno 10 ore di digiuno allo Screening.

    Nota: i pazienti devono iniziare il trattamento con il trattamento protettivo osseo (denosumab con una dose iniziale di 120 mg, somministrato per via sottocutanea) e continuarlo in modo da avere un livello sierico di β-CTX ≤1000 pg/mL

13. Il livello di tireotropina è inferiore a LLN allo screening
14. Presenta livelli di 25-idrossi vitamina D inferiori a 25 nmol/L (10 ng/mL) allo screening. Nota: per i pazienti noti per avere un valore di 25-idrossi vitamina D inferiore a 25 nmol/L (10 ng/ml) che sarebbero altrimenti idonei a partecipare allo studio, una singola somministrazione orale di vitamina D3 (colecalciferolo) di 100.000 UI o Si consigliano 2 × 50.000 UI. Dopo una singola dose elevata di vitamina D3, si prevede che il livello di 25-idrossi vitamina D ritorni nell’intervallo richiesto entro 7-28 giorni. Dopo la documentazione della normalizzazione dei livelli di 25-idrossi vitamina D, il trattamento di mantenimento può essere iniziato mediante somministrazione orale di 1000 UI/die di vitamina D3 o superiore, in base al giudizio clinico dello sperimentatore. Sebbene la vitamina D3 (colecalciferolo) sia raccomandata per il ripristino e il mantenimento dei livelli di 25-idrossi vitamina D, è possibile utilizzare dosi equivalenti di vitamina D2 (ergocalciferolo) se la vitamina D3 non è disponibile.
15. Presenta metastasi ossee allo screening.
16. Ha una malattia metabolica ossea, come iperparatiroidismo, morbo di Paget o osteomalacia.
17. Non è possibile iniziare il trattamento con il trattamento protettivo osseo con denosumab e/o acido zoledronico. Non è possibile iniziare il trattamento con il trattamento protettivo osseo con denosumab SC nei pazienti che richiedono questo trattamento all'inizio dello studio.
18. Sta ricevendo un trattamento attivo con un glucocorticoide orale o endovenoso per ≥4 settimane (≥28 giorni) con una dose giornaliera equivalente a ≥10 mg di prednisone orale nelle 12 settimane precedenti l'inizio del programma ETC-159.
19. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi [meno di 10 mg di prednisone o equivalente al giorno] per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

20. È una paziente in età fertile, definita come una donna fisiologicamente in grado di rimanere incinta (compresa una donna la cui carriera, stile di vita o orientamento sessuale preclude rapporti con un partner maschile e donne i cui partner sono stati sterilizzati mediante vasectomia o altri mezzi), a meno che non utilizzino un metodo altamente efficace per il controllo delle nascite durante lo studio e per 12 settimane dopo l'EOT. I metodi altamente efficaci per il controllo delle nascite includono quanto segue:

    • Astinenza totale: questo è un metodo accettabile quando è coerente con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, ovulazione, sintotermici, post-ovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    • Sterilizzazione femminile: la paziente è stata sottoposta a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno 6 settimane prima di assumere il farmaco in studio. In caso di sola ovariectomia, lo stato riproduttivo del paziente deve essere confermato mediante una valutazione del livello ormonale di follow-up.

    • Sterilizzazione del partner maschile: il paziente ha l'adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di sperma nell'eiaculato. (Per le pazienti di sesso femminile partecipanti allo studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quella paziente.) Questi pazienti devono inoltre accettare quanto segue:

      • Utilizzo di una combinazione dei seguenti elementi (1+2):

        • Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino
        • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volta) con schiuma spermicida, gel, pellicola o crema o supposta vaginale
      • Contraccezione affidabile mantenuta durante tutto lo studio e per 12 settimane dopo la sospensione del farmaco in studio
    • Donne considerate in post-menopausa e non in età fertile: la definizione si applica alle donne che hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età adeguata, storia di sintomi vasomotori) o che hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale ( con o senza isterectomia) almeno 6 settimane prima di iniziare il trattamento. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della paziente è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la paziente viene considerata non potenzialmente fertile.
21. È una donna incinta o che allatta (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (>5 mIU/mL).
22. Ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane (28 giorni) dall'inizio del trattamento con il farmaco in studio. Il paziente non si è completamente ripreso da tutte le complicanze correlate all'intervento fino al Grado ≤1.
23. Ha una storia di sindrome del QT lungo o intervallo QT corretto prolungato (QTc) (>460 ms) allo screening. Sia il QTc di Bazett che quello di Fridericia sono accettati e devono essere utilizzati in modo coerente durante lo studio (QTc di Bazett o Fridericia).
24. Presenta un disturbo emorragico o una coagulopatia clinicamente significativa nota.
25. Sta ricevendo o ha ricevuto nelle 4 settimane prima di iniziare il farmaco in studio, eparina, warfarin o altri anticoagulanti simili, ad eccezione dei pazienti in trattamento con eparina a basso peso molecolare o anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC: fattore Xa o inibitori diretti della trombina) per trattamento o profilassi.
26. Ha condizioni mediche gravi o instabili come insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, condizione psichiatrica, un'aritmia cardiaca in corso che richiede farmaci (grado ≥ 2, secondo il National Cancer Institute [NCI] CTCAE versione 4.03), o qualsiasi altra malattia medica concomitante significativa o instabile che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la terapia del protocollo.
27. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana o infezione attiva da epatite B (a meno che la conta del DNA non sia < 500) o virus dell'epatite C o altre infezioni batteriche, virali o fungine attive.
28. Ha una storia di intervento chirurgico di bypass gastrico.
29. Ha una ferita grave che non guarisce o vasculite.
30. Ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della via Wnt-β-catenina diverso dal farmaco in studio in questione o ha ricevuto combinazioni wnt-immunoterapia.
31. Non è disposto o non è in grado di rispettare il protocollo.
32. Il paziente non è in grado di fornire tessuto tumorale se non approvato dallo sperimentatore principale
33. Ha ricevuto una somministrazione profilattica di fattori stimolanti le colonie ematopoietiche (fattori stimolanti le colonie, ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti/macrofagi, pegfilgrastim, epoetina, darbepoetina) entro 4 settimane (28 giorni) prima di iniziare il farmaco in studio.
34. Presenta una malattia infettiva attiva recente o in corso che richiede antibiotici sistemici o trattamenti antifungini o antivirali nelle 2 settimane (14 giorni) precedenti l'inizio del farmaco in studio. Sono idonei i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione delle infezioni del tratto urinario o della malattia polmonare ostruttiva cronica).
35. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. Sono ammessi i vaccini contro l'influenza stagionale con virus vivo attenuato iniettabile; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio FluMist®) non sono consentiti. I vaccini con virus vivo anti-SARS-CoV-2 sviluppati che utilizzavano un vettore adenovirale scimmiesco carente di replicazione (ChAdOx1) dovrebbero essere evitati.