Personalisierte KXV01 Lentinvivo (TCR)-Injektion als Therapie für fortgeschrittene solide Tumore

Screeningperiode 1

Einschlusskriterien 1:

1. Freiwillige Teilnahme an der klinischen Studie; vollständiges Verständnis der Studie und freiwillige Unterzeichnung der Einwilligungserklärung; Bereitschaft zur Einhaltung und Fähigkeit zur Durchführung aller Studienverfahren.
2. Alter zwischen 18 und 70 Jahren (einschließlich).
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte unheilbare oder metastasierende solide Tumore, bei denen die Standardtherapie versagt hat oder für die derzeit keine Standardtherapie verfügbar ist.
4. Erwartete Überlebenszeit > 6 Monate.
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.

6. Ausreichende Organfunktion, definiert wie folgt:

   6.1) Hämatologisches System: 6.1.1) Hämoglobin ≥ 90 g/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Test); 6.1.2) Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10⁹/L (keine Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor dem Test); 6.1.3) Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L bei Abwesenheit signifikanter Leberläsionen (primär oder metastatisch) (keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Test), oder ≥ 75 × 10⁹/L bei Vorhandensein von Leberläsionen (keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Test); 6.1.4) Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,7 × 10⁹/L; 6.2) Leberfunktion: 6.2.1) Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) bei Abwesenheit signifikanter Leberläsionen (primär oder metastatisch), und ≤ 3 × ULN bei Probanden mit Leberläsionen oder Morbus Gilbert; 6.2.2) Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Probanden mit Lebermetastasen oder Leberkrebs); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Probanden mit Knochenmetastasen); 6.3) Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel: ([140 - Alter] × Gewicht [kg] × [0,85, nur für Frauen]) / (72 × Kreatinin (mg/dl))); 6.4) Basale Sauerstoffsättigung > 92% während natürlicher Atmung (ohne Hilfssauerstoffversorgung).

7. Patienten, deren Tumorläsionen gesammelt werden können und bei denen tumorreaktive TCR-Sequenzen identifiziert werden können, können in die Studie aufgenommen werden. Wenn ein Patient in anderen Studien individuelle TCR-Sequenzen aus zuvor gesammeltem archiviertem Tumorgewebe erhalten hat, kann er direkt in Screeningperiode 2 eintreten, vorausgesetzt, das archivierte Gewebe wurde innerhalb eines Jahres vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung für diese Studie entnommen.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Screeningperiode einen negativen Urin-/Blutschwangerschaftstest haben und sich einverstanden erklären, für mindestens 1 Jahr nach Verabreichung Verhütungsmaßnahmen anzuwenden; männliche Probanden, deren Partnerinnen gebärfähig sind, müssen sich einverstanden erklären, für mindestens 1 Jahr nach Verabreichung eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zu verwenden.

Ausschlusskriterien 1:

1. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore innerhalb von 2 Jahren vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, einigen in-situ-Karzinomen (z.B. Gebärmutterhalskrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs) oder niedriggradigem Prostatakrebs.
2. Unkontrollierte Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
3. Aktive Hepatitis B- oder Hepatitis C-Virusinfektion.
4. Patienten mit HIV-Infektion.
5. Patienten mit positivem Treponema pallidum.
6. Eine Vorgeschichte einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, koronare Angioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen.
7. Tumorläsionen, die das Herz oder große Blutgefäße infiltrieren.
8. Abnormale Lungenfunktion, angezeigt durch ein Verhältnis von forciertem exspiratorischem Volumen in 1 Sekunde (FEV1) zu forcierter Vitalkapazität (FVC) < 70% in Lungenfunktionstests.
9. Eine Vorgeschichte klinisch signifikanter Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Epilepsie, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere traumatische Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankungen und organisches Hirnsyndrom.

10. Verwendung der folgenden Medikamente oder Behandlungen:

    1. Hormone: Verwendung therapeutischer Dosen von Kortikosteroiden (definiert als Prednison oder Äquivalent > 20 mg/Tag) innerhalb von 72 Stunden vor Verabreichung des Studienmedikaments; physiologische Ersatzdosen, topische und inhalative Steroide sind erlaubt;
    2. Chemotherapie: Erhalt einer Salvage-Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments;
    3. GvHD-Behandlung: Erhalt einer anti-GvHD-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments;
    4. Allogene Knochenmarktransplantation;
    5. Gentherapie;
    6. Adoptive Zelltherapie;
11. Schwangere oder stillende Frauen.

12. Eine Vorgeschichte von primärer Immunschwäche oder Autoimmunerkrankung, mit Ausnahme der folgenden:

    • Vorgeschichte von Hypothyreose mit stabiler Schilddrüsenhormonersatztherapie;
    • Patienten mit gut kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus.
13. Patienten, deren Erkrankung oder Zustand sie unfähig macht, das Studienprotokoll zu verstehen, daran teilzunehmen und/oder einzuhalten.
14. Jede andere Erkrankung, von der der Prüfer glaubt, dass sie die Fähigkeit des Probanden, die Protokollbehandlung zu tolerieren, beeinträchtigen oder das Risiko von Komplikationen signifikant erhöhen würde.
15. Aktuelle oder vergangene Vorgeschichte von Missbrauch oder Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen.
16. Probanden, deren zugrunde liegender Zustand nach Einschätzung des Prüfers das Risiko der Einnahme des Prüfpräparats erhöhen oder die Interpretation toxischer Reaktionen und unerwünschter Ereignisse verfälschen könnte.
17. Andere vom Prüfer als ungeeignet für die Teilnahme an der Studie erachtete Bedingungen.

Screeningperiode 2

Einschlusskriterien 2:

Die Organfunktion und Schlüsseltestparameter des Patienten sollten in diesem Stadium keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zu den Testergebnissen in Screeningperiode 1 aufweisen. Wenn die Testergebnisse des Patienten in Screeningperiode 2 die folgenden Kriterien überschreiten, sollte er keine Verabreichung von KXV01-Injektion erhalten, bis die abnormalen Parameter in den Normalbereich zurückkehren.

1. Die KXV01-Injektion des Patienten wurde erfolgreich hergestellt.
2. Erwartete Überlebenszeit > 6 Monate.
3. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
4. Ausreichende Organfunktion.
5. Frauen im gebärfähigen Alter haben innerhalb von 7 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Blutschwangerschaftstest (Nicht gebärfähig: chirurgisch sterilisiert oder mindestens 2 Jahre postmenopausal). Darüber hinaus müssen weibliche Probanden im gebärfähigen Alter für 12 Monate nach Beginn der Studienbehandlung medizinisch anerkannte Verhütungsmaßnahmen anwenden und in diesem Zeitraum keine Eizellentnahme durchführen.
6. Männliche Probanden sind bereit, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 12 Monate nach Beginn der Studienbehandlung medizinisch anerkannte Verhütungsmaßnahmen zu verwenden und in diesem Zeitraum kein Sperma zu spenden.
7. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Kriterien.
8. Toxizitäten und unerwünschte Reaktionen, die durch vorherige Therapie verursacht wurden, sollten auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein (außer Toxizitäten, die als klinisch unbedeutend angesehen werden, wie z.B. chemotherapiebedingter Haarausfall).

Ausschlusskriterien 2:

1. Vor Verabreichung des Studienmedikaments wurde die antitumorale Therapie des Probanden nicht ausreichend ausgewaschen (2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist):

   Mit Ausnahme der folgenden:

   • Gonadotropin (GnRH)-Agonisten oder Antagonisten, die zur Behandlung von Prostatakrebs verwendet werden
   • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva.
2. Unkontrollierte Infektionskrankheiten innerhalb der letzten 4 Wochen.
3. Aktive Hepatitis B- oder Hepatitis C-Virusinfektion.
4. Patienten mit HIV-Infektion.
5. Patienten mit positivem Treponema pallidum.
6. Tumorläsionen, die das Herz oder große Blutgefäße infiltrieren.
7. Eine Vorgeschichte klinisch signifikanter Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Epilepsie, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere traumatische Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankungen und organisches Hirnsyndrom.
8. Bekannte primäre ZNS-Malignität oder symptomatische ZNS-Metastasen.

9. Verwendung der folgenden Medikamente oder Behandlungen zwischen Screeningperiode 1 und Screeningperiode 2:

   1. Hormone: Verwendung therapeutischer Dosen von Kortikosteroiden (definiert als Prednison oder Äquivalent > 20 mg/Tag) innerhalb von 72 Stunden vor Verabreichung des Studienmedikaments; physiologische Ersatzdosen, topische und inhalative Steroide sind erlaubt;
   2. Chemotherapie: Erhalt einer Salvage-Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments;
   3. GvHD-Behandlung: Erhalt einer anti-GvHD-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments;
   4. Allogene Knochenmarktransplantation;
   5. Gentherapie;
   6. Adoptive Zelltherapie;
   7. Verwendung von Alemtuzumab innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung des Studienmedikaments oder Clofarabin oder Cladribin innerhalb von 3 Monaten vor Verabreichung;
   8. Erhalt von Strahlentherapie zwischen Screeningperiode 1 und Screeningperiode 2. Patienten sind nur dann berechtigt, wenn Läsionen innerhalb des Bestrahlungsfelds progressive Erkrankung (PD) zeigen oder messbare Läsionen außerhalb des Bestrahlungsfelds vorhanden sind, die die RECIST v1.1-Kriterien bei der Bildgebungsbeurteilung erfüllen; wenn messbare Läsionen außerhalb des Bestrahlungsfelds vorhanden sind, muss die Strahlentherapie anderer Läsionen mindestens 2 Wochen vom Verabreichungsdatum des Studienmedikaments entfernt sein.
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Probanden, deren zugrunde liegender Zustand nach Einschätzung des Prüfers das Risiko der Einnahme des Prüfpräparats erhöhen oder die Interpretation toxischer Reaktionen und unerwünschter Ereignisse verfälschen könnte.
12. Erhalt einer größeren Operation (ausgenommen diagnostische Chirurgie) zwischen Screeningperiode 1 und Screeningperiode 2 oder Erwartung einer größeren Operation während des Studienzeitraums. Probanden mit geplanten oder laufenden kleineren chirurgischen Eingriffen (wie z.B. Venenzugangsplatzierung usw.) sind für die Einschreibung berechtigt.