Personlig KXV01 Lentinvivo (TCR)-injektion som terapi for fremskredne solide tumorer

Screeningperiode 1

Inklusionskriterier 1:

1. Frivilligt deltage i den kliniske undersøgelse; fuldt forstå undersøgelsen og frivilligt underskrive informeret samtykkeformular; være villig til at overholde og være i stand til at fuldføre alle forsøgsprocedurer.
2. Alder 18 til 70 år (inklusive).
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet uhelbredelige eller metastatiske solide tumorer, som standardbehandling har fejlet for, eller for hvilke der i øjeblikket ikke er tilgængelig standardbehandling.
4. Forventet overlevelsesperiode > 6 måneder.
5. ECOG performance status på 0 eller 1.

6. Tilstrekkelig organfunktion, defineret som følger:

   6.1) Hæmatologisk system: 6.1.1) Hæmoglobin ≥ 90 g/L (ingen blodtransfusion inden for 14 dage før testen); 6.1.2) Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 × 10⁹/L (ingen granulocytkolonistimulerende faktorbehandling inden for 14 dage før testen); 6.1.3) Trombocytantal ≥ 100 × 10⁹/L i fravær af betydelige leverskader (primære eller metastatiske) (ingen trombocyt-transfusion inden for 14 dage før testen), eller ≥ 75 × 10⁹/L i tilstedeværelse af leverskader (ingen trombocyt-transfusion inden for 14 dage før testen); 6.1.4) Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 0,7 × 10⁹/L; 6.2) Leverfunktion: 6.2.1) Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre grænseværdi (ULN) i fravær af betydelige leverskader (primære eller metastatiske), og ≤ 3 × ULN hos forsøgspersoner med leverskader eller Gilberts sygdom; 6.2.2) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN hos forsøgspersoner med levermetastaser eller leverkræft); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN hos forsøgspersoner med knoglemetastaser); 6.3) Nyrefunktion: Kreatininclearance ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault formel: ([140 - alder] × vægt [kg] × [0,85, kun for kvinder]) / (72 × kreatinin (mg/dl))); 6.4) Baseline iltmætning > 92% under naturlig vejrtrækning (uden hjælpemiddel til iltforsyning).

7. Patienter, hvis tumorlæsioner kan indsamles og fra hvem tumorreaktive TCR-sekvenser kan identificeres, kan indgå i undersøgelsen. Hvis en patient har opnået individuelle TCR-sekvenser fra tidligere indsamlet arkiveret tumorvæv i andre undersøgelser, kan de direkte indgå i Screeningperiode 2, forudsat at det arkiverede væv blev indsamlet inden for et år før underskrivelse af informeret samtykkeformular for denne undersøgelse.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin/blod graviditetstest under screeningsperioden og acceptere at anvende præventionsmetoder i mindst 1 år efter administration; mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er fødedygtige, skal acceptere at anvende effektiv barriereprævention i mindst 1 år efter administration.

Eksklusionskriterier 1:

1. En historie med andre ondartede tumorer inden for 2 år før underskrivelse af informeret samtykkeformular, undtagen ikke-melanom hudkræft, visse in situ-carcinomer (f.eks. livmoderhalskræft, blærekræft, brystkræft) eller lavrisiko prostatakræft.
2. Ukontrollerede infektionssygdomme inden for 4 uger før underskrivelse af informeret samtykkeformular.
3. Aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-virusinfektion.
4. Patienter med HIV-infektion.
5. Patienter med positiv Treponema pallidum.
6. En historie med en af følgende kardiovaskulære sygdomme inden for de sidste 6 måneder: New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjerteinsufficiens, koronar angioplasti eller stentplacering, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme.
7. Tumorlæsioner, der invaderer hjertet eller større blodkar.
8. Abnormal lungefunktion angivet ved et forhold mellem tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) til tvungen vitalkapacitet (FVC) < 70% i lungefunktionstests.
9. En historie med klinisk signifikante centrale nervesystem (CNS) lidelser, herunder men ikke begrænset til epilepsi, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlig traumatisk hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom og organisk hjernesyndrom.

10. Brug af følgende lægemidler eller behandlinger:

    1. Hormoner: Brug af terapeutiske doser af kortikosteroider (defineret som prednison eller ækvivalent > 20 mg/dag) inden for 72 timer før administration af undersøgelseslægemidlet; fysiologiske erstatningsdoser, topikale og inhalerede steroider er tilladt;
    2. Kemoterapi: Modtagelse af redningskemoterapi inden for 2 uger før administration af undersøgelseslægemidlet;
    3. GvHD-behandling: Modtagelse af anti-GvHD-terapi inden for 4 uger før administration af undersøgelseslægemidlet;
    4. Allogen knoglemarvstransplantation;
    5. Gentherapie;
    6. Adoptiv celleterapi;
11. Kvinder, der er gravide eller ammer.

12. En historie med primær immundefekt eller autoimmun sygdom, undtagen følgende:

    • Historie med hypotyreose med stabil skjoldbruskkirtelhormon-erstatningsterapi;
    • Patienter med velkontrolleret type 1 diabetes mellitus.
13. Patienter, hvis sygdom eller tilstand gør dem ude af stand til at forstå, deltage i og/eller overholde forsøgsprotokollen.
14. Enhver anden sygdom, som undersøgeren mener ville svække forsøgspersonens evne til at tolerere protokolbehandling eller betydeligt øge risikoen for komplikationer.
15. Nuværende eller tidligere historie med psykoaktiv stofmisbrug eller afhængighed.
16. Forsøgspersoner, hvis underliggende tilstand, efter undersøgerens vurdering, kan øge risikoen for at modtage undersøgelseslægemidlet eller forvirre fortolkningen af toksiske reaktioner og bivirkninger.
17. Andre forhold, som undersøgeren anser for uegnede til deltagelse i undersøgelsen.

Screeningperiode 2

Inklusionskriterier 2:

Patientens organfunktion og nøgletestpunkter på dette stadium bør ikke have betydelige ændringer sammenlignet med deres testresultater i Screeningperiode 1. Hvis patientens testresultater i Screeningperiode 2 overstiger følgende kriterier, bør de ikke modtage administration af KXV01-injektion, før de abnorme punkter vender tilbage til normalområdet.

1. Patientens KXV01-injektion er blevet succesfuldt fremstillet.
2. Forventet overlevelsesperiode > 6 måneder.
3. ECOG performance status på 0 eller 1.
4. Tilstrekkelig organfunktion.
5. Kvinder i den fødedygtige alder har en negativ blodgraviditetstest inden for 7 dage før administration af undersøgelseslægemidlet (Ikke-fødedygtig: kirurgisk steriliseret eller postmenopausal i mindst 2 år). Derudover skal kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder anvende medicinsk godkendte præventionsmetoder i 12 måneder efter start af undersøgelsesbehandling og ikke have ægopsamling i denne periode.
6. Mandlige forsøgspersoner er villige til at anvende medicinsk godkendte præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular indtil 12 måneder efter start af undersøgelsesbehandling og vil ikke donere sæd i denne periode.
7. Mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1-kriterier.
8. Toksiciteter og bivirkninger forårsaget af tidligere terapi bør være aftaget til grad ≤ 1 (undtagen toksiciteter anset for klinisk insignifikante, såsom kemoterapi-induceret hårtab).

Eksklusionskriterier 2:

1. Før administration af undersøgelseslægemidlet er forsøgspersonens anti-tumorbehandling ikke blevet tilstrækkeligt udvasket (2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere): Undtagen følgende:

   • Gonadotropin (GnRH) agonister eller antagonister anvendt til behandling af prostatakræft
   • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler.
2. Ukontrollerede infektionssygdomme inden for de foregående 4 uger.
3. Aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-virusinfektion.
4. Patienter med HIV-infektion.
5. Patienter med positiv Treponema pallidum.
6. Tumorlæsioner, der invaderer hjertet eller større blodkar.
7. En historie med klinisk signifikante centrale nervesystem (CNS) lidelser, herunder men ikke begrænset til epilepsi, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlig traumatisk hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom og organisk hjernesyndrom.
8. Kendt primær central nervesystem (CNS) malignitet eller symptomatiske CNS-metastaser.

9. Brug af følgende lægemidler eller behandlinger mellem Screeningperiode 1 og Screeningperiode 2:

   1. Hormoner: Brug af terapeutiske doser af kortikosteroider (defineret som prednison eller ækvivalent > 20 mg/dag) inden for 72 timer før administration af undersøgelseslægemidlet; fysiologiske erstatningsdoser, topikale og inhalerede steroider er tilladt;
   2. Kemoterapi: Modtagelse af redningskemoterapi inden for 2 uger før administration af undersøgelseslægemidlet;
   3. GvHD-behandling: Modtagelse af anti-GvHD-terapi inden for 4 uger før administration af undersøgelseslægemidlet;
   4. Allogen knoglemarvstransplantation;
   5. Gentherapie;
   6. Adoptiv celleterapi;
   7. Brug af alemtuzumab inden for 6 måneder før administration af undersøgelseslægemidlet, eller clofarabin eller cladribin inden for 3 måneder før administration;
   8. Modtagelse af stråleterapi mellem Screeningperiode 1 og Screeningperiode 2. Patienter er kun berettigede, hvis læsioner inden for strålefeltet viser progressiv sygdom (PD), eller der er målelige læsioner uden for strålefeltet, der opfylder RECIST v1.1-kriterier på billeddannende vurdering; hvis der er målelige læsioner uden for strålefeltet, skal stråleterapi til andre læsioner være mindst 2 uger fra administrationstidspunktet for undersøgelseslægemidlet.
10. Kvinder, der er gravide eller ammer.
11. Forsøgspersoner, hvis underliggende tilstand, efter undersøgerens vurdering, kan øge risikoen for at modtage undersøgelseslægemidlet eller forvirre fortolkningen af toksiske reaktioner og bivirkninger.
12. Modtagelse af større kirurgi (undtagen diagnostisk kirurgi) mellem Screeningperiode 1 og Screeningperiode 2, eller forventet at gennemgå større kirurgi i undersøgelsesperioden. Forsøgspersoner med planlagte eller igangværende mindre kirurgiske procedurer (såsom venøs adgangsplacering, etc.) er berettigede til inddrage.