腰痛患者のモディック変化に対するプロバイオティクス

試験準備に関する背景情報 バクテリア Lactobacillus rhamnosus GG は、体の正常な腸内細菌叢の一部として存在する嫌気性のグラム陽性桿菌です。 腸内では、細菌が炭水化物を分解して乳酸を生成します。 バクテリアは低pH条件に耐性があります。

Lactobacillus rhamnosus は、乳製品の工業的加工に使用され、また、天然の腸内細菌叢のバランスをとるために、医学的にプロバイオティクスとして使用されます。

ラクトバチルス・ラムノサスは非常に安全であると考えられており、いくつかの研究で妊娠中に使用されています [1, 2]. しかし、このプロバイオティクスを使用した場合、2 例の敗血症が報告されています [1, 2]。1 例は糖尿病患者、もう 1 例は心臓手術患者です。

目的 プラセボ対照無作為試験において

• 長期にわたる背中の痛みと腰椎の 1 型 Modic 変化を有する患者において、プロバイオティクスによる長期治療の効果があるかどうかを調べること。
• 治療に関連して免疫学的活性の変化を測定できるかどうか、およびこの変化がプロバイオティクスによる治療に関連しているかどうかを調べること。
• プロバイオティクスを受け取っていない参加者と比較して、プロバイオティクスを受け取った参加者の最初の1年間に、タイプ1 Modicの変化が磁気共鳴画像法（MRI）で異なる形で変化するかどうかを調べる.

仮説

1. この研究では、3 か月以上持続する背中の痛みとタイプ 1 Modic 変化のある参加者に、ラクトバチルス ラムノサス GG による 100 日間の継続治療の効果を示すことができます。
2. インターロイキン 6 (IL-6)、インターロイキン 10 (IL-10)、および TNF-α によって測定される免疫系の活性には、参加者がプラセボまたはラクトバチルス ラムノサス GG で治療されたかどうかに依存する違いがあることを示すことができます。
3. MRI では、プロバイオティック グループの Modic の変化は、最初の 1 年間で、コントロール グループと比較して、タイプ 1 からタイプ 2 に変化する頻度が高くなります。

背景 Modic 変化 (MC) は、椎骨の終板における炎症性変化であり、終板浮腫としても知られています [3]。 MC は、一般集団では中央値 6%、二次部門の臨床集団では中央値 43% で発生します [4]。 病気休暇中の患者では、腰椎の背中の痛みに MC が 60% で検出されます [5]。 変化は MR 画像では確認できますが、X 線では確認できません [3]。

MCは、椎間板ヘルニアを患った患者でより頻繁に発生し、椎間板に変性変化がない場合はめったに発生しません[6、7]. それらは通常、L4-5 および L5-S1 のレベルで発生し、加齢による変性変化のような頻度でより頻繁に発生します [6]。

MC はタイプ 1、2、3 に分けられ、後者はまれです。 分類は、MR 画像の組織学と構成に基づいています [3、7]。 組織学的には、終板の裂け目と肉芽がタイプ 1 の特徴です。 タイプ 2 では、終板の破壊がより顕著であり、骨髄にまで及ぶ脂肪変性があります。 タイプ 3 では、骨組織の硬化が見られます。これは X 線でも確認できますが、別の原因が考えられます。 MRI では、タイプ 1 の変化は T1 加重シーケンスでのシグナル伝達が低く、T2 加重シーケンスでのシグナル伝達が高いのに対し、タイプ 2 の変化は両方のシーケンスでシグナル伝達が高くなっています。 タイプ 3 の変化は、T1 および T2 加重シーケンスの両方で低シグナルとして表示されます [8]。 また、同一病変に1型と2型が混在する、いわゆる混合型モディック変化があります。 最後に、タイプ 1 とタイプ 2 は、同じ患者の異なる椎骨に発生する可能性があります [9]。 タイプ 2 は通常より頻繁に見られますが、一部の患者集団ではあまり頻繁に発生しない場合もあります。 文献によると、MC タイプ 1 の約 40% がタイプ 2 に変化し、最大 20% が再び消失する可能性があり、40 ～ 50% は 1 ～ 2 年間で安定しているかサイズが増加しています。 タイプ 2 とタイプ 3 は、変更されないか、消えるか、別のタイプに変更される可能性があります。 大きな変化は、小さな変化よりも安定しています[9]。 混合型を含むタイプ 1 は、重度の変性変化を引き起こす可能性があることが示されています [10]。

横断的研究では、MC は脊椎の他の変性変化、特にタイプ 1 よりも痛みと密接に関連しています [11, 12]。 タイプ 1 MC の患者は、痛みのために夜中に目が覚めることが多く、朝のこわばり (炎症性の背中の痛み) が 1 時間以上続くことがよくあります。 また、伸展時に痛みを感じることがよくあります [13]。 1 型 MC の患者を含む 3 つの研究が発表されており、1 型 MC は障害と痛みに関して 1 年予後不良と関連していることを明確に示しています [7、11、16]。背中の痛みの深刻なエピソードの危険因子 [17]。 他の変性症状は、予後に悪影響を与えることはほとんどないようです [14]。 最後に、研究者らは、他の確立されたリスク要因を調整した場合でも、タイプ 1 MC が職場復帰に失敗するリスクの増加と関連していることを示しました [5]。 別のコホート研究では、おそらくその研究における MC の有病率が低いため (14%)、MC の予後的意義は示されなかった [15]。

MC の以前の治療 MC は炎症の領域を表しているため、MC の患者は身体活動を減らし、体重負荷を避けることが推奨されています [16]。 しかし、制御された前向き研究では、休息に焦点を当てたプログラムの後、腰痛のための通常のアクティブなトレーニングプログラムと比較して、痛みと機能の違いは示されなかったため、このアドバイスはもはや関係ありません[17].

錠剤または椎間板への注射によるコルチコステロイドによる治療の一時的な効果に関する因果関係の報告がありますが、対照研究はありません[13]。 いくつかのレトロスペクティブ コホート研究 [18, 19] は、他の患者と比較してタイプ 1 の患者における背中の手術の効果が高いことを示唆していますが、他の研究では治癒率が低いことを示唆しています [9, 23]。 このテーマに関するランダム化された前向き研究はありません。

感染仮説 MC に細菌の証拠はない [20] が、タイプ 2 の変化と比較して、タイプ 1 の変化では TNF 免疫反応性細胞の数が増加しているという証拠がある [25]。

いくつかの研究では、椎間板ヘルニアの手術を受けた患者の最大 50% で椎間板組織内の細菌が特定されており、最も頻繁に発生するのはプロプリオニバクテリウム アクネスで、通常は良性の皮膚細菌です [21]。 椎間板ヘルニアはその後の MC 発生の危険因子であることが示されているため、これらの発見は、MC の考えられる原因として軽度の感染症の仮説を導きました。

制御されていない研究では、Bioclavid 治療 [22] の効果が示唆されました。これは、慢性閉塞性肺疾患の増悪に一般的に使用される、一般的に使用される薬剤であるアモキシシリンとクラブラン酸です。 2013 年 1 月、1 型 MC の 160 人の患者を対象とした、1 錠を 1 日 2 回、100 日間投与した Bioclavid による治療の有効性を示す、1 年間の追跡調査を伴う二重盲検ランダム化臨床試験の結果が発表されました。 抗生物質による治療期間中の痛みと機能には中程度の差しかありませんでしたが、次の9か月の追跡期間中に介入群と対照群の差が大きくなりました[16]。 治療期間は、脊椎椎間板炎患者の現在の診療から実用的に選択されました。 ただし、Modic 患者には発熱や沈降速度の上昇はありません。 含まれているのは、半年前から 2 年前に椎間板ヘルニアが確認された患者、6 か月以上の痛みがあり、過去 2 週間に背中の痛みの強さが 10 回中 6 回以上の患者のみでした。 患者の半数以上に胃腸の副作用がありましたが、重大な副作用はありませんでした。

最初の 100 日間の抗生物質の影響は非常に控えめであったが、その後の追跡期間中の顕著な効果により、現在の研究者は、治療効果が抗生物質治療自体によってではなく、結果として生じる変化によって引き起こされたと仮定する理由が得られた腸内フローラ。 通常、感染症における抗生物質治療の効果は、より迅速に現れます。

免疫系の活性化 IL-6 は炎症のマーカーであり、血漿 IL-6 は感染と自己免疫活性化の両方によって増加する可能性があります [23]。 最近の研究では、椎間板変性による IL-6 が他のサイトカイン、特に IL-1 および TNF-α [24] との相互作用、特にマクロファージの活性化に関与していることが示唆されています [25]。 腰痛患者を対象とした横断研究では、IL-6 濃度、痛み、睡眠の質の低下との関連性が示されています [26]。 プロバイオティクスまたはプラセボによる治療に関連する IL-6 レベルの変化を測定することにより、研究者は、プロバイオティクスが体内の全体的な IL-6 および TNF-α 産生を減少させ、IL-10 の産生を増加させることができるかどうかを確認できます。 研究者らは、IL-10 とは対照的に、IL-6 と TNF-α はプロバイオティクス治療の開始後に減少し、プロバイオティクスによる治療を終了すると再び増加すると考えています.

結論 研究者らは、プロバイオティクス療法が 1 型 Modic 変化を有する患者の身体障害および疼痛に対して臨床的に関連する効果があるかどうか、またこれが炎症マーカーの検出可能な変化および Modic 変化の経時変化をもたらすかどうかを明らかにすることが重要であると考えています。 肯定的な結果は、効果的でリスクが低く、低コストの代替治療への道を開く可能性があります。

プロバイオティクスの選択 プロバイオティクス製品 Dicoflor ® (Pharma Force Aps) が使用されます。これは、臨床試験で最も一般的に使用される菌株である Lactobacillus rhamnosus GG が含まれているためです。 1カプセルに60億個の乳酸菌が含まれています。 推奨用量は、1日2回1カプセルです。 この栄養補助食品の効果は、関節リウマチ患者で研究されており [32]、TNF-α および IL-8 に対する効果として実証されています [27-29]。 この細菌株は、アトピー性皮膚炎の子供に使用されており、IL-10 に対する効果が実証されています [30]。 さらに、健康な成人を対象に免疫系への影響が研究されています [31]。

方法設計

3、6、および 12 か月の追跡調査と 2 つのアームによる無作為化二重盲検臨床対照研究:

1. グループ 1: Probiotic Dicoflor ® を 1 日 2 回、100 日間
2. グループ 2: プラセボを 1 日 2 回、100 日間

無作為化 Web ベースの自動ブロック無作為化は、データ マネージャーの Jakob Hjort によって確立され、Aarhus University Department of Clinical Medicine に属するデータベース RedCap で作成されました。 無作為化コードを知っているのは、シルケボー地域病院診断センターのプロジェクト アシスタント PhD Nanna Rolving だけです。

位置 脊椎センター (研究ユニット)、診断センター、地域病院シルケボー。

Ole Kudsk Jensen, MD PhD はスポンサー研究者です。 ジュニアドクター（MHA）は、博士号の一環として計画されているプロジェクトの実際の実施を担当しています。

設定 研究参加者は、外科部門 (K-RYG)、医療部門 (M-RYG)、および研究部門 (F-RYG) で構成されるシルケボー地域病院の脊椎センターに紹介された患者の中から募集されます。 脊椎センターで通常の介入（外科的介入は示されていない）を受けた後、患者は研究について知らされ、研究への参加に興味がある場合は、研究ユニットに連絡できるように電話番号が書かれた情報が与えられます。 ほとんどの参加者は、脊椎センターの患者の大多数を治療している医療部門から採用されています。

通常、腰椎の MRI は、一般開業医からの紹介を受けたときに利用できます。 MRI が利用できない場合は、通常、臨床所見に関連する状態を明らかにするために脊椎センターの医師によって指示されます。

M-RYG と F-RYG の通常の介入は非常に似ています。 患者はアンケートに記入します。 医師、カイロプラクター、または理学療法士は、その後臨床的な背中の検査を行い、病歴を記録します。 臨床上の問題と MR 画像について、医師、カイロプラクター、理学療法士の間で話し合います。 さらに検査や画像検査が必要な場合は、これを注文します。 M-RYG および F-RYG では、患者は腰痛に関する一般的な情報を受け取ります。これには、画像と痛みの間の一般的な相関関係の悪さ、運動の重要性、一般的な運動またはトレーニング、最後に心理的要因が腰痛に影響を与える可能性があることが含まれます。 医学的疼痛治療に調整が必要かどうか、外科医による評価を考慮すべきかどうかが考慮されます。

MRI は検査を行う医師によって評価され、シルケボーの地域病院の放射線科の所属医師と話し合う [32]。

患者が M-RYG、F-RYG、または K-RYG で通常の介入を受け、Modic タイプ 1 または混合 Modic 変化が腰椎の MRI で確認された場合、患者はこの構造変化が原因である可能性があると言われます。痛みの一因となり、痛みや障害が長引く可能性があります。 その後、患者は現在の Modic プロジェクトについて知らされ、参加する機会が提供されます。 患者が参加に関心を示した場合、研究に関する書面による情報が提供されます。 この情報には、F-Ryg の秘書の電話番号が含まれています。 患者は、まだ興味がある場合は、情報を読んだ後、秘書に連絡することをお勧めします。

ベースライン 患者が F-RYG の秘書に電話すると、F-RYG への訪問が計画され、入室基準と除外基準が満たされているかどうかが最終的に決定されます。 F-RYGでの打ち合わせの際、参加者情報について話し合います。 患者がまだ興味を持っており、除外基準がない場合は、医療記録と臨床的なバック検査が行われます。 続いて、血液サンプルが採取される。 その後、患者は身体活動の計画に関して理学療法士によって検査され、指導されます。 臨床検査が正常で、除外基準がなく、すべての包含基準が満たされている場合、同意書に署名し、参加者を研究に含めます。

医師は、一般的に背中の痛みに関して、特に患者の状況に関連して、参加者に適切な情報が与えられるようにします。 必要に応じて、医療用疼痛管理を調整します。

機能のレベルが記録されます (自己評価された歩行距離、座っている最大時間、夜間の痛み)。 脊椎の可動性が測定され（修正ショーバー、側屈、後屈）、神経根の圧迫の兆候があるかどうかが記録されます。

状態の悪化または改善がない場合、研究期間中に外科医による評価の可能性について患者に通知します。 外科医への紹介の適応はガイドラインに準拠しています。

患者が病気休暇中の場合は、可能であれば仕事を再開するように勧められます。 ケースマネージャーは割り当てられていません。

理学療法士は、自己評価された機能喪失をパーセントで記録し、テスト中に痛みの反応を評価して、特定の運動、一般的な運動、および「ペーシング」の原則について患者が適切に知らされるようにします。

理学療法士とのフォローアップの予約は、14 日後に手配されます。 臨床データはスケジュールに記録されます。

栄養補助食品/プラセボを含むカプセルの調剤 無作為化の後、カプセルはブリスターパックで参加者に配られ、コンプライアンスは日記に記録されます。 参加者は、8時と18時の食事時にカプセルを服用し、空のブリスターパックを保存することをお勧めします. カプセルは冷蔵庫に保管することをお勧めします。 また、室温で保存することもできます。 カプセルは、プラセボ カプセルがアクティブ カプセルと区別できないように設計されています。

参加者は、他の乳酸菌を含む他の製剤、例えば Paraghurt や Idoform を使用しないことをお勧めします。

臨床所見に加えてベースラインデータ アンケートデータ：医師と理学療法士による臨床検査の前に、過去14日間の背中の痛みと脚の痛み[33]、検査日の機能制限[34]の質問を含む包括的なアンケートに記入します。 、おそらく椎間板ヘルニアの以前の手術、恐怖の回避、仕事、おそらく病気休暇と期間、知覚された痛みの原因についての質問、余暇の運動についての質問、住居のタイプ、心理的症状、タバコとアルコールの消費、および痛みの使用投薬。 これらの質問にどのように答えるかは、予後にとって重要であることが以前に示されています [35, 36]。

フォローアップ 一般的に：研究中に神経根刺激の症状が発生した場合、参加者は研究ユニットに連絡して追加の臨床評価を受けることができます。

14 日後: 理学療法士が運動プログラムを調整します。 さらに、血液サンプルが採取されます。

102 日後: 参加者はプロジェクト ナースと面会し、空になったブリスター パックを返却し、アンケート (痛み、機能、場合によっては他の治療法) に記入し、血液サンプルを採取します。

治療開始から 6 か月後、プロジェクト ナースは痛みのレベルと機能を電話またはメールで記録します。

治療開始から 12 か月後、参加者は、アンケート、血液検査、新しい標準化された臨床評価を含む新しい相談に参加します。 以前に診断された Modic タイプ 1 の変化が変化していない、または変化した程度を評価するために、腰椎の新しい MRI スキャンが注文されます。

プロジェクト終了後、MRI の変化はベースラインで標準化され [38]、臨床情報と介入グループの知識なしで 1 年間記述されます (ブラインド記述)。

病気休暇に関するステータスは、DREAM データベース [37] に基づいて決定されます。

血液検査：

血液サンプルは、治療を開始する前に採取され、一部は包含に関するルーチン検査として、一部はプロジェクト サンプルとして採取され、その後凍結されます。 ルーチン検査には、CRP、ヘモグロビン、白血球、血小板、クレアチニン、ALAT、アルカリホスファターゼ、アルブミンが含まれます。

バイオバンクの血液サンプル: IL-6、IL-1 0、TNF-α、および将来の参照と追加分析のための追加サンプル。

同様に、14 日後、102 日後、1 年後に追加の血液サンプルを採取します。

合計 4 x 7 ml の血液がルーチン検査用に採取され、4 x 6 ml がプロジェクト サンプル用に採取されます。 プロジェクトのサンプルはバイオバンクに保管され、研究期間を含む全研究の終了時に破棄されます。

起こりうる副作用の登録 望ましくない副作用または起こりうる副作用は RedCap で有害事象として記録され、倫理委員会に報告されます。

製品は栄養補助食品として登録されているため、利用可能な製品概要はありません. 免疫システムが正常に機能している人々に製品を使用した場合、既知の副作用はありません。 したがって、潜在的な副作用は予期しない副作用になります。

研究中の感染症は、一般開業医によって通常どおり評価および治療される。 参加者が感染のために病院に入院した場合、可能性のある予防措置の評価に関して研究ユニットに連絡する必要があります。 腸内細菌や乳酸菌による感染症や菌血症がある場合は、投薬を中止し、ランダム化コードが壊れます。 このケースは倫理委員会に報告されます。 盲検を解除する前に、因果関係の可能性を評価する必要があります。

副作用と製剤の中止の可能性はジャーナルと RedCap に記録され、「症例報告フォーム」として使用されます。

データ分析 データは匿名化されているため、各患者はシリアル番号によってのみ識別できます。

パワーの計算 パワーの計算は、プラセボ対照研究 [16] の結果と、プロバイオティクスによる治療は抗生物質による治療よりも効果が低いという仮定に基づいています。

前述の研究では、介入群と​​対照群の 1 年での機能の中央値の変化は、それぞれ 8 と 1 でした。 平均値は中央値と変わらないと仮定しました。 標準偏差は記事 [16] では指定されておらず、研究者によって行われた以前の研究のデータと比較可能な四分位数のみが指定されていました [5]。 その研究では、標準偏差は6.3でした。 標準偏差 6.5 を使用すると、臨床的に関連する変化は 8 ではなく 5 であると推定されました。

筋力の計算は、STATA [38] (β = 0.8、α = 0.05) によって行われました: 各グループに 42 人の患者が必要であり、1 年後にコントロールの「1」と比較して機能に「5」の差を検出できるようにする必要があります。グループ。 ドロップアウト率が 10% であると仮定すると、47 のグループ サイズが必要になります。

統計分析

一次結果:

1) 1 年関数とベースラインの差は、データが正規分布している場合は対応のない t 検定によって分析され、データが正規分布していない場合は、対応のないデータのウィルコクソン検定で分析されます。

副次的結果:

1. 最小限の機能喪失を伴う割合をカイ 2 試験と比較します。
2. そして 3) データが正規分布しているかどうかに応じて、対応のない t 検定または対応のないデータに対する Wilcoxon の検定によって分析されます。

4) 対応のないデータについてウィルコクソン検定で分析する。 5) Chi 2 検定による比較。 6) 操作数の差は、Fishers の直接確率検定で検定されており、数値は小さいと想定されています。

7) 最も重要な変化は、治療開始後と治療中止後のそれぞれの IL-6 レベルの減少または増加であり、グループ内の対応のある t 検定とグループ間の対応のない t 検定でテストされます。データは正規分布していません。

8) および 9, 10) Chi 2 検定による比較。

「治療の意図」の原則が使用されます。これは、無作為化されたすべての患者が、治療の遵守または手術が必要であったかどうかに関係なく、分析に含まれることを意味します。 追跡データが不足している場合は、ベースライン データが入力されます (最後の観察が繰り越されます)。

5% の有意水準が使用されます。

倫理的考慮 通常は忍容性が高く、有効性があるかもしれない製剤を扱う無作為化試験への参加を提供することは、良い倫理基準と一致していると考えられます。リスクがないわけではありません。

タイプ 1 Modic 変化を有する患者は、他の腰痛患者よりも持続的な痛みや障害、さらには職場復帰の問題のリスクが高いという十分な証拠があります。 後者は、個々の患者と社会の両方にとって、生活の質だけでなく経済的にも特に重要です。 二次医療に紹介された患者の約 20% がタイプ 1 Modic 変化を持っていると推定でき、少なくとも 20,000 人の患者が腰痛のためにデンマークの病院に紹介されていると推定されています。 これは、デンマークで毎年約 4,000 人の患者に臨床的に関連する効果を持つ治療法が提供される可能性があることを意味している可能性があります。

審査と承認 中央ユトランドの研究倫理委員会による承認申請、および www.ClinicalTrials.gov に報告された実験 およびデータ保護庁。 保健省は、治験を薬物治験として実施すべきではないと発表したため、GCP ユニットからの監督は必要ありません。

タイムスケジュール 2016 年 1 月から参加者の登録を開始し、現在（2017 年 3 月末）までに 91 人の参加者が含まれています。 すべての参加者の 1 年間のフォローアップは 2018 年 4 月に終了します。 2018-19 年にはデータ分析と記事の執筆が予定されています。