Probiotika til modiske ændringer hos patienter med lænderygsmerter

Baggrundsinformation om forsøgsforberedelse Bakterien Lactobacillus rhamnosus GG er en anaerob gram-positiv stav, der blandt andet eksisterer som en del af kroppens normale tarmflora. I tarmen nedbryder bakterierne kulhydrater og danner mælkesyre. Bakterien er tolerant over for lave pH-forhold.

Lactobacillus rhamnosus bruges i industriel forarbejdning af mælkeprodukter og medicinsk som et probiotikum for at balancere den naturlige tarmflora.

Lactobacillus rhamnosus anses for at være meget sikker og er blevet brugt under graviditet i flere undersøgelser [1, 2]. Der er dog rapporteret to tilfælde af sepsis ved brug af dette probiotikum [1, 2], et tilfælde hos en patient med diabetes og et tilfælde hos en hjerteopereret patient.

Formål I et placebokontrolleret randomiseret studie

• At undersøge om der er effekter af længerevarende behandling med probiotika hos patienter med langvarige rygsmerter og type 1 Modic forandringer i lændehvirvelsøjlen.
• At undersøge om der kan måles en ændring i immunologisk aktivitet i forhold til behandling, og om denne ændring er relateret til behandlingen med probiotika.
• At undersøge, om type 1 Modic-ændringer transformerer anderledes på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) i løbet af det første år hos deltagere, der fik probiotika sammenlignet med deltagere, der ikke fik probiotika.

Hypoteser

1. Denne undersøgelse vil kunne vise effekten af ​​100 dages kontinuerlig behandling med Lactobacillus rhamnosus GG hos deltagere med rygsmerter af mere end 3 måneders varighed og type 1 Modic forandringer.
2. Det kan påvises, at der er forskel på immunsystemets aktivitet målt med Interleukin 6 (IL-6), interleukin 10 (IL-10) og TNF-alfa afhængig af, om deltagerne blev behandlet med placebo eller Lactobacillus rhamnosus GG.
3. Ved MR vil Modic-ændringer i den probiotiske gruppe oftere ændre sig fra type 1 til type 2 sammenlignet med kontrolgruppen i løbet af det første år.

Baggrund Modic forandringer (MC) er inflammatoriske forandringer i endepladerne af hvirvlerne, også kendt som endepladeødem [3]. MC forekommer med en median på 6% i den generelle befolkning og en median på 43% i kliniske populationer i den sekundære sektor [4]. Hos sygemeldte patienter med lændesmerter påvises MC hos 60 % [5]. Ændringerne kan ses på MR-billeddannelse, men ikke på røntgen [3].

MC forekommer hyppigere hos patienter, der har haft en diskusprolaps og forekommer sjældent, når der ikke er degenerative forandringer i diskuserne [6, 7]. De forekommer normalt på niveauet L4-5 og L5-S1 og hyppigere med alderen som degenerative forandringer [6].

MC er opdelt i type 1, 2 og 3, hvor sidstnævnte er sjældne. Klassifikationen er baseret på histologi og konfiguration på MR-billeddannelse [3, 7]. Histologisk karakteriserer sprækker og granulering i endepladen type 1. I type 2 er ødelæggelsen af ​​endepladen mere udtalt, og der er en fedtdegeneration, der strækker sig ind i knoglemarven. Ved type 3 er der en sklerosering af knoglevævet, som også er synlig ved røntgen, men også kan have en anden årsag. På MR er type 1 ændringer lav signalering på T1-vægtede sekvenser og høj signalering på T2-vægtede sekvenser, hvorimod type 2 ændringer er høj signalering i begge sekvenser. Type 3-ændringer vises som lav signalering på både T1- og T2-vægtede sekvenser [8]. Derudover er der en såkaldt blandet type Modic forandringer med både type 1 og 2 i samme læsion. Endelig kan type 1 og type 2 forekomme i forskellige hvirvler hos den samme patient [9]. Type 2 ses normalt oftere, men kan også forekomme sjældnere i nogle patientpopulationer. Ifølge litteraturen ændrer omkring 40 % af MC type 1 sig til type 2, op til 20 % kan forsvinde igen, og 40-50 % forblev stabile eller steg i størrelse i løbet af 1-2 år. Type 2 og 3 kan forblive uændrede, forsvinde eller skifte til en anden type. Større ændringer forbliver mere stabile end små ændringer [9]. Det har vist sig, at type 1, inklusive den blandede type, kan resultere i alvorlige degenerative forandringer [10].

I tværsnitsstudier er MC tættere forbundet med smerte end andre degenerative forandringer i rygsøjlen, især type 1 [11, 12]. Patienter med type 1 MC vågner oftere om natten på grund af smerter og er ofte generet af mere end en times morgenstivhed (inflammatoriske rygsmerter). De oplever også ofte smerter i forlængelse [13]. Der har publiceret tre undersøgelser, herunder patienter med type 1 MC, der klart viser, at type 1 MC er forbundet med en dårlig et-års prognose med hensyn til handicap og smerter [7, 11, 16], og Modic ændringer har vist sig at være en uafhængig risikofaktor for en alvorlig episode med rygsmerter [17]. Andre degenerative manifestationer synes næppe at påvirke prognosen negativt [14]. Endelig har efterforskerne vist, at type 1 MC er forbundet med øget risiko for mislykket tilbagevenden til arbejde, også når der korrigeres for andre etablerede risikofaktorer [5]. Et andet kohortestudie viste ingen prognostisk betydning af MC, sandsynligvis på grund af en lav forekomst af MC i det studie (14%) [15].

Tidligere behandling af MC Da MC repræsenterer områder med inflammation, er det blevet anbefalet, at patienter med MC bør være mindre fysisk aktive og undgå vægtbelastning [16]. Et kontrolleret, prospektivt studie viste dog ikke forskelle i smerte og funktion efter et program med fokus på hvile sammenlignet med det sædvanlige aktive træningsprogram for lændesmerter, hvorfor dette råd ikke længere er relevant [17].

Der er kasuistiske rapporter om midlertidig effekt af behandling med kortikosteroider, enten som tabletter eller injektion i diskus, men ingen kontrollerede undersøgelser [13]. Nogle retrospektive kohortestudier [18, 19] har foreslået en bedre effekt af rygkirurgien hos patienter med type 1 sammenlignet med andre patienter, men andre studier har foreslået en lavere helingsrate [9, 23]. Der er ingen randomiserede prospektive undersøgelser om dette emne.

Infektionshypotese Der er ingen evidens for bakterier i MC [20], men der er evidens for et øget antal TNF-immunoreaktive celler i type 1 ændringer sammenlignet med type 2 ændringer [25].

Nogle undersøgelser har identificeret bakterier i diskusvæv hos op til 50 % af patienterne, der blev opereret for diskusprolaps, hyppigst Proprionibacterium acnes, som normalt er en godartet hudbakterie [21]. Disse fund har ført til hypoteserne om en lavgradig infektion som en mulig årsag til MC, da diskusprolaps har vist sig at være en risikofaktor for efterfølgende forekomst af MC.

En ukontrolleret undersøgelse antydede effekt af Bioclavid-behandling [22], et almindeligt anvendt lægemiddel amoxicillin og clavulansyre, som almindeligvis anvendes til forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom. Januar 2013 blev resultaterne af et dobbeltblindt, randomiseret klinisk forsøg med 1 års opfølgning offentliggjort omfattende 160 patienter med type 1 MC, der viste effekt af behandling med Bioclavid, 1 tablet to gange dagligt i 100 dage. Der var kun moderate forskelle i smerte og funktion i behandlingsperioden med antibiotika, men stigende forskel mellem intervention og kontrolgruppe i opfølgningsperioden de efterfølgende 9 måneder [16]. Behandlingsvarigheden er valgt pragmatisk ud fra nuværende praksis hos patienter med spondylodiscitis. Modic-patienter har dog ikke feber eller forhøjet sedimentationshastighed. Inkluderet var kun patienter med verificeret diskusprolaps ½ - 2 år tidligere, patienter med smerter af mere end 6 måneders varighed og intensitet af rygsmerter de foregående 2 uger ≥ 6 af 10. Mere end halvdelen af ​​patienterne havde gastrointestinale bivirkninger, men der var ingen alvorlige bivirkninger.

Den meget beskedne effekt af antibiotika i løbet af de første 100 dage, men efterfølgende udtalt effekt i opfølgningsperioden, gav de nuværende efterforskere grund til at antage, at behandlingseffekten ikke var forårsaget af selve antibiotikabehandlingen, men derimod af de deraf følgende ændringer i tarmfloraen. Normalt forekommer effekten antibiotikabehandling ved infektioner hurtigere.

Aktivering af immunsystemet IL-6 er en markør for inflammation, og plasma IL-6 kan øges både ved infektioner og ved autoimmun aktivering [23]. Nylige undersøgelser tyder på, at IL-6 ved diskedegeneration spiller en rolle i interaktionen med andre cytokiner, især IL-1 og TNF-alfa [24], og især for aktiveringen af ​​makrofager [25]. Et tværsnitsstudie med patienter med lænderygsmerter har vist en sammenhæng mellem IL-6-koncentration, smerter og dårlig søvnkvalitet [26]. Ved at måle ændringer i IL-6-niveauer i forhold til behandling med probiotika eller placebo, vil efterforskerne kunne se, om probiotika kan reducere den samlede IL-6- og TNF-alfa-produktion i kroppen og øge produktionen af ​​IL-10. Efterforskerne formoder, at IL-6 og TNF-alfa vil falde efter start af probiotisk behandling, og at det vil stige igen efter endt behandling med probiotika, i modsætning til IL-10.

Konklusion Efterforskerne anser det for vigtigt at afklare, om probiotisk behandling har klinisk relevant effekt på funktionsnedsættelse og smerte hos patienter med type 1 Modic forandringer, og om dette vil resultere i påviselige ændringer i inflammationsmarkører og modifikationer af Modic forandringer over tid. Et positivt resultat kan åbne op for en alternativ effektiv, lavrisiko- og billig behandling.

Udvælgelse af probiotika Det probiotiske produkt Dicoflor ® (Pharma Force Aps) anvendes, da det indeholder Lactobacillus rhamnosus GG, den mest anvendte bakteriestamme i kliniske forsøg. Hver kapsel indeholder 6 milliarder mælkesyrebakterier. Den anbefalede dosis er 1 kapsel to gange dagligt. Effekten af ​​dette kosttilskud er blevet undersøgt hos patienter med reumatoid arthritis [32] og påvist som en effekt på TNF-α og IL-8 [27-29]. Bakteriestammen er blevet brugt til børn med atopisk dermatitis, med påvist effekt på IL-10 [30]. Desuden er effekten på immunsystemet blevet undersøgt hos raske voksne [31].

Metode design

Randomiseret dobbelt-blind klinisk kontrolleret undersøgelse med 3, 6 og 12 måneders opfølgning og 2 arme:

1. Gruppe 1: Probiotisk Dicoflor ® to gange dagligt i 100 dage
2. Gruppe 2: Placebo to gange dagligt i 100 dage

Randomisering Web-baseret automatiseret blokrandomisering er etableret af Datachef Jakob Hjort og oprettet i databasen RedCap, tilhørende Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitets afdeling. Kun én person, projektassistent ph.d. Nanna Rolving, Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg, kender randomiseringskoden.

Beliggenhed Spine Center (Forskningsenheden), Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg.

Ole Kudsk Jensen, dr.med. Ph.d. er sponsor-undersøger. En yngre læge (MHA) står for den praktiske gennemførelse af projektet, der er planlagt som led i en ph.d.

Indstilling Undersøgelsesdeltagere rekrutteres blandt de patienter, der henvises til Spine Center, Regionshospitalet Silkeborg, bestående af Kirurgisk Afdeling (K-RYG), Medicinsk Afdeling (M-RYG) og Forskningsenhed (F-RYG). Efter at have modtaget den sædvanlige intervention i Spine Center (kirurgisk indgreb ikke indiceret), informeres patienterne om undersøgelsen og gives skriftlig information med et telefonnummer, der giver dem mulighed for at kontakte Forskningsenheden, hvis de er interesserede i at deltage i undersøgelsen. De fleste deltagere er rekrutteret fra Medicinsk Enhed, der tager sig af langt de fleste patienter i Rygsøjlen Center.

Normalt er en MR af lændehvirvelsøjlen tilgængelig, når der modtages en henvisning fra en praktiserende læge. Hvis MR ikke er tilgængelig, vil det normalt blive bestilt af en læge på Spine Center for at afklare tilstanden i forhold til kliniske fund.

De sædvanlige indgreb af M-RYG og F-RYG er meget ens. Patienterne udfylder et spørgeskema. En læge, kiropraktor eller fysioterapeut, som efterfølgende foretager en klinisk rygundersøgelse, tager en sygehistorie. De kliniske problemstillinger og MR-billeder diskuteres mellem læge, kiropraktor og fysioterapeut. Hvis der er behov for yderligere undersøgelser eller billeddannelse, bestilles dette. I M-RYG og F-RYG modtager patienter generel information om rygsmerter, herunder både den generelle dårlige sammenhæng mellem billeddiagnostik og smerter, vigtigheden af ​​motion, generel træning eller træning, og endelig at psykologiske faktorer kan have indflydelse på rygsmerter. Det overvejes, om medicinsk smertebehandling skal justeres, og om vurdering hos en kirurg bør overvejes.

MR vurderes af undersøgende læge og drøftes med en tilknyttet læge fra Radiologisk Afdeling på Regionshospitalet i Silkeborg [32].

Når patienten har fået den sædvanlige intervention i M-RYG, F-RYG eller i K-RYG, og der er identificeret Modic type 1 eller blandede Modic forandringer på MR af lændehvirvelsøjlen, får patienten at vide, at denne strukturelle ændring evt. en medvirkende årsag til smerte og kan medføre, at smerten og funktionsnedsættelsen bliver langvarig. Patienten informeres herefter om det aktuelle Modic-projekt og får mulighed for at deltage. Hvis patienten udtrykker interesse for at deltage, får de skriftlig information om undersøgelsen. Oplysningerne omfatter telefonnummeret til sekretæren i F-Ryg. Patienten rådes til at kontakte sekretæren efter at have læst informationen, hvis han stadig er interesseret.

Baseline Når patienten ringer til F-RYG's sekretær, planlægges et besøg hos F-RYG for endelig at afgøre, om in- og eksklusionskriterierne er opfyldt. Ved møde hos F-RYG drøftes deltagerinformationen. Hvis patienten stadig er interesseret, og der ikke er udelukkelseskriterier, foretages en journal og en klinisk rygundersøgelse. Efterfølgende tages en blodprøve. Efterfølgende bliver patienten undersøgt og vejledt af fysioterapeuten vedrørende plan for fysisk aktivitet. Hvis laboratorietests er normale, og der ikke er nogen eksklusionskriterier, og alle inklusionskriterier er opfyldt, underskrives en samtykkeerklæring, og deltageren inkluderes i undersøgelsen.

Lægen sikrer, at deltageren får ordentlig information om rygsmerter generelt og specifikt i forhold til patientens situation. Den medicinske smertebehandling justeres om nødvendigt.

Funktionsniveau registreres (selvvurderet gangdistance, maksimal tid at sidde ned, natlige smerter). Rygsøjlens bevægelighed måles (modificeret Schober, sidebøjning, bagudbøjning), og det registreres, om der er tegn på nerverodskompression.

Patienten informeres om muligheden for en vurdering af en kirurg i undersøgelsesperioden, hvis der sker en forværring eller ingen bedring af tilstanden. Indikationer for henvisning til en kirurg følger retningslinjerne.

Hvis patienten er sygemeldt, rådes personen til at genoptage arbejdet, når det er muligt. Der er ikke tilknyttet en sagsbehandler.

Fysioterapeuten registrerer selvvurderet funktionstab i procent, og vurderer smerteresponsen under testning for at sikre, at patienten er passende informeret om specifikke øvelser, træning generelt og "pacing"-principper.

Der aftales en opfølgningstid hos fysioterapeuten efter 14 dage. Kliniske data registreres i skemaer.

Udlevering af kapsler med kosttilskud / placebo Efter randomisering udleveres kapslerne til deltageren i blisterpakninger, og compliance noteres i dagbog. Deltagerne rådes til at tage kapslerne kl. 08 og 18 ved måltiderne, og det anbefales at gemme tømte blisterpakninger. Kapslerne anbefales opbevaret i køleskab. De kan også opbevares ved stuetemperatur. Kapslerne er designet således, at placebo-kapsler ikke kan skelnes fra aktive kapsler.

Deltageren frarådes brug af andre præparater indeholdende andre mælkesyrebakterier, for eksempel Paraghurt eller Idoform.

Baseline data udover kliniske fund Spørgeskemadata: Før klinisk undersøgelse af læge og fysioterapeut udfyldes et omfattende spørgeskema, herunder spørgsmål om rygsmerter og bensmerter i de foregående 14 dage [33], funktionsbegrænsninger på undersøgelsesdagen [34] , eventuelt tidligere operation for diskusprolaps, frygtundgåelse, arbejde, evt. sygefravær og varighed, spørgsmål om oplevet årsag til smerterne, spørgsmål om motion i fritiden, boligform, psykiske symptomer, tobaks- og alkoholforbrug og brug af smerte medicin. Hvordan disse spørgsmål besvares, har tidligere vist sig at have betydning for prognose [35, 36].

Opfølgning Generelt: Hvis der opstår symptomer på nerverodsirritation under undersøgelsen, kan deltageren kontakte Forskningsenheden for en yderligere klinisk vurdering.

Efter 14 dage: Fysioterapeuten foretager tilpasninger af træningsprogrammet. Derudover udtages blodprøver.

Efter 102 dage: Deltageren mødes med projektsygeplejerske og returnerer de tømte blisterpakninger, udfylder et spørgeskema (smerte, funktion, evt. anden behandling), og der tages blodprøver.

6 måneder efter påbegyndelse af behandlingen registrerer projektsygeplejersken smerte- og funktionsniveau på telefon eller mail.

12 måneder efter påbegyndelse af behandlingen møder deltageren op til en ny konsultation med spørgeskema, blodprøver og en ny standardiseret klinisk vurdering. Der bestilles en ny MR-scanning af lændehvirvelsøjlen for at vurdere, i hvilket omfang den tidligere diagnosticerede Modic type 1-ændring er uændret eller har ændret sig.

Efter projektets afslutning vil MR-ændringerne blive beskrevet standardiseret [38] ved baseline og 1 år uden kendskab til klinisk information og interventionsgruppe (blindet beskrivelse).

Status mht. sygefravær fastlægges ud fra DREAM-databasen [37].

Blodprøver:

Blodprøver tages inden behandlingsstart, dels som rutineundersøgelser med hensyn til inklusion, dels som projektprøver, som derefter fryses. Rutineprøver omfatter: CRP, hæmoglobin, hvide blodlegemer, blodplader, kreatinin, ALAT, alkalisk fosfatase, albumin.

Blodprøver til biobanken: IL-6, IL-1 0 og TNF-alfa samt en ekstra prøve til fremtidig reference og eventuelle yderligere analyser.

Tilsvarende udtages yderligere blodprøver efter 14 dage, 102 dage og 1 år.

I alt udtages 4 x 7 ml blod til rutineprøver og 4 x 6 ml til projektprøver. Projektprøver opbevares i biobanken og destrueres ved afslutningen af ​​hele undersøgelsen inklusive forskningsperioden.

Registrering af mulige bivirkninger Uønskede bivirkninger eller mulige bivirkninger registreres som en bivirkning i RedCap og indberettes til Den Etiske Komité.

Der er ingen tilgængelig produktresume, da produktet er registreret som kosttilskud. Der er ingen kendte bivirkninger ved brug af produktet hos personer med et normalt fungerende immunsystem. Derfor vil enhver potentiel bivirkning være en uventet bivirkning.

Infektioner under undersøgelsen vurderes og behandles af den praktiserende læge som sædvanligt. Hvis deltageren er indlagt på hospitalet for infektion, bør Forskningsenheden kontaktes med henblik på vurdering af eventuelle forholdsregler. Hvis der er infektion og bakteriæmi med tarmbakterier eller mælkesyrebakterier, vil medicinen blive seponeret og randomiseringskoden knækket. Sagen vil blive anmeldt til den etiske komité. Mulig kausalitet bør vurderes før afblænding.

Bivirkninger og eventuel seponering af præparatet registreres i journalen og i RedCap, der bruges som 'Sagsindberetningsskema'.

Dataanalyse Data gøres anonyme, så hver patient kun kan identificeres med et serienummer.

Beregning af effekt Effektberegning er baseret på resultaterne af det placebokontrollerede studie [16] og på den antagelse, at behandling med probiotika vil være mindre effektiv end behandling med antibiotika.

Ændring af medianværdierne for funktion i interventionsgruppen og kontrolgruppen efter 1 år var henholdsvis 8 og 1 i det tidligere nævnte studie. Det blev antaget, at middelværdierne ikke var forskellige fra medianværdierne. Standardafvigelserne blev ikke specificeret i artiklen [16], kun de interkvartiler, der var sammenlignelige med data fra en tidligere undersøgelse lavet af efterforskerne [5]. Standardafvigelsen var 6,3 i denne undersøgelse. Ved at bruge en standardafvigelse på 6,5 blev en klinisk relevant ændring estimeret til at være 5 i stedet for 8.

Styrkeberegning blev foretaget af STATA [38] (β = 0,8, α = 0,05): Kræver 42 patienter i hver gruppe, for at kunne påvise en forskel på '5' i funktion efter 1 år sammenlignet med '1' i kontrollen gruppe. Antages en frafaldsprocent på 10 %, vil det medføre behov for en gruppestørrelse på 47.

Statistisk analyse

Primært resultat:

1) Forskellen mellem 1-års funktion og baseline analyseres ved uparret t-test, hvis dataene er normalfordelte, og med Wilcoxons test for uparrede data, hvis dataene ikke er normalfordelte.

Sekundært resultat:

1. Andel med minimalt funktionstab sammenlignes med Chi 2 test.
2. Og 3) analyseres ved uparret t-test eller Wilcoxons test for uparrede data, afhængig af om dataene er normalfordelte.

4) Skal analyseres med Wilcoxons test for uparrede data. 5) Sammenlignet med Chi 2 test. 6) Forskel i antal opererede er testet med Fishers eksakte test, tallene antages at være små.

7) Den mest signifikante ændring er faldet eller stigningen i IL-6 niveauer henholdsvis efter start af behandling og efter behandlingsophør, som testes med parret t-test inden for grupperne og uparret t-test mellem grupper, eventuelt med en Wilcoxons test, hvis dataene er ikke normalfordelt.

8) Og 9, 10) Sammenlignet med Chi 2 test.

Der vil blive anvendt et 'intention to treat'-princip, hvilket betyder, at alle randomiserede patienter indgår i analysen, uafhængigt af deres efterlevelse af behandlingen eller om operation var nødvendig. I tilfælde af manglende opfølgningsdata vil baseline data blive indtastet (sidste observation videreført).

Der vil blive anvendt et signifikansniveau på 5 %.

Etiske overvejelser Det anses for at være i overensstemmelse med god etisk standard at tilbyde deltagelse i et randomiseret forsøg, som omhandler et præparat, der normalt er veltolereret og kan have effekt, og som et alternativ til længerevarende antibiotikabehandling, som bruges nogle steder og er ikke uden risiko.

Der er god evidens for, at patienter med type 1 Modic-forandringer har højere risiko end andre rygsmerterpatienter for vedvarende smerter og funktionsnedsættelse og endda problemer med tilbagevenden til arbejde. Det sidste er af særlig betydning, ikke kun for livskvaliteten, men også økonomisk, både for den enkelte patient og for samfundet. Det kan anslås, at omkring 20 % af patienterne henvist til sekundært sundhedsvæsen har type 1 Modic-forandringer, og det anslås, at mindst 20.000 patienter henvises til sygehusene i Danmark, grundet lænderygsmerter. Det kan betyde, at en behandling med klinisk relevant effekt kan tilbydes omkring 4.000 patienter årligt i Danmark.

Gennemgang og godkendelser Ansøgning om godkendelse af Forskningsetisk Komité, Midtjylland, og forsøget rapporteret til www.ClinicalTrials.gov og Datatilsynet. Sundhedsstyrelsen har meddelt, at forsøget ikke skal køres som lægemiddelforsøg, og der er derfor ikke behov for supervision fra GCP-enhed.

Tidsplan Inklusion af deltagerne er startet januar 2016, og nu (ultimo marts 2017) er 91 deltagere inkluderet. Et års opfølgning af alle deltagere slutter i april 2018. Dataanalyse og artikelskrivning er planlagt i 2018-19.