Probióticos para Alterações Módicas em Pacientes com Dor Lombar

Informações básicas sobre a preparação do teste A bactéria Lactobacillus rhamnosus GG é um bastonete gram-positivo anaeróbico que, entre outras áreas, existe como parte da flora intestinal normal do corpo. No intestino, a bactéria quebra os carboidratos para formar o ácido lático. A bactéria é tolerante a condições de pH baixo.

Lactobacillus rhamnosus são utilizados no processamento industrial de produtos lácteos e medicamente como probiótico para equilibrar a flora intestinal natural.

O Lactobacillus rhamnosus é considerado muito seguro e tem sido utilizado durante a gravidez em vários estudos [1, 2]. No entanto, dois casos de sepse foram relatados ao usar este probiótico [1, 2], um caso em um paciente com diabetes e um caso em um paciente de cirurgia cardíaca.

Objetivo Em um estudo randomizado controlado por placebo

• Examinar se há efeitos do tratamento prolongado com probióticos em pacientes com dor lombar prolongada e alterações do tipo 1 Modic na coluna lombar.
• Examinar se pode ser mensurada uma mudança na atividade imunológica em relação ao tratamento e se essa mudança está relacionada ao tratamento com probióticos.
• Examinar se as alterações Modic tipo 1 se transformam de maneira diferente na ressonância magnética (MRI) durante o primeiro ano em participantes que receberam probióticos em comparação com participantes que não receberam probióticos.

hipóteses

1. Este estudo poderá mostrar o efeito de 100 dias de tratamento contínuo com Lactobacillus rhamnosus GG em participantes com dor nas costas com mais de 3 meses de duração e alterações Modic tipo 1.
2. Pode-se mostrar que há uma diferença na atividade do sistema imunológico medido pela Interleucina 6 (IL-6), interleucina 10 (IL-10) e TNF-alfa dependendo se os participantes foram tratados com placebo ou Lactobacillus rhamnosus GG.
3. Na ressonância magnética, as alterações do Modic no grupo probiótico com mais frequência mudarão do tipo 1 para o tipo 2 em comparação com o grupo de controle durante o primeiro ano.

Antecedentes Alterações módicas (MC) são alterações inflamatórias nas placas terminais das vértebras, também conhecidas como edema da placa terminal [3]. MC ocorre em uma média de 6% na população em geral e uma média de 43% em populações clínicas no setor secundário [4]. Em pacientes afastados por doença devido à dor lombar, a MC é detectada em 60% [5]. As alterações podem ser vistas na ressonância magnética, mas não no raio-X [3].

MC ocorrem com mais frequência em pacientes que tiveram hérnia de disco e raramente ocorrem quando não há alterações degenerativas nos discos [6, 7]. Eles geralmente ocorrem no nível de L4-5 e L5-S1 e mais frequentemente com a idade, como alterações degenerativas [6].

Os MC são divididos em tipos 1, 2 e 3, sendo estes últimos raros. A classificação é baseada na histologia e configuração na imagem de RM [3, 7]. Histologicamente, fissuras e granulação na placa terminal caracterizam o tipo 1. No tipo 2, a destruição da placa terminal é mais pronunciada e há uma degeneração gordurosa que se estende até a medula óssea. No tipo 3 ocorre uma esclerose do tecido ósseo, que também é visível em radiografias, mas também pode ter outra causa. Na ressonância magnética, as alterações do tipo 1 são de baixa sinalização nas sequências ponderadas em T1 e alta sinalização nas sequências ponderadas em T2, enquanto as alterações do tipo 2 são de alta sinalização em ambas as sequências. As alterações do tipo 3 aparecem como sinalização baixa nas sequências ponderadas em T1 e T2 [8]. Além disso, existem as chamadas alterações Módicas do tipo misto, com os tipos 1 e 2 na mesma lesão. Finalmente, o Tipo 1 e o Tipo 2 podem ocorrer em diferentes vértebras no mesmo paciente [9]. O tipo 2 geralmente é visto com mais frequência, mas também pode ocorrer com menos frequência em algumas populações de pacientes. Segundo a literatura, cerca de 40% dos MC tipo 1 mudam para o tipo 2, até 20% podem desaparecer novamente e 40-50% permaneceram estáveis ​​ou aumentaram de tamanho durante 1-2 anos. Os tipos 2 e 3 podem permanecer inalterados, desaparecer ou mudar para um tipo diferente. Grandes mudanças permanecem mais estáveis ​​do que pequenas mudanças [9]. Foi demonstrado que o tipo 1, incluindo o tipo misto, pode resultar em alterações degenerativas graves [10].

Em estudos transversais, os MC estão mais intimamente associados à dor do que outras alterações degenerativas na coluna, particularmente o tipo 1 [11, 12]. Pacientes com CM tipo 1 acordam mais frequentemente à noite por causa da dor e muitas vezes são incomodados por mais de uma hora de rigidez matinal (dor nas costas inflamatória). Eles também costumam sentir dor em extensão [13]. Foram publicados três estudos incluindo pacientes com tipo 1 MC mostrando claramente que o tipo 1 MC está associado a um mau prognóstico de um ano em relação à incapacidade e dor [7, 11, 16], e as alterações Modic demonstraram ser independentes fator de risco para um episódio grave de dor nas costas [17]. Outras manifestações degenerativas dificilmente parecem afetar adversamente o prognóstico [14]. Finalmente, os investigadores mostraram que o tipo 1 MC está associado a um risco aumentado de retorno malsucedido ao trabalho também quando ajustado para outros fatores de risco estabelecidos [5]. Outro estudo de coorte não mostrou significância prognóstica de MC provavelmente devido a uma baixa prevalência de MC naquele estudo (14%) [15].

Tratamento prévio de MC Como os MC representam áreas de inflamação, tem sido recomendado que pacientes com MC sejam menos ativos fisicamente e evitem carga de peso [16]. No entanto, um estudo prospectivo controlado não mostrou diferenças na dor e na função após um programa focado no descanso, em comparação com o programa de treinamento ativo usual para dor lombar, razão pela qual esse conselho não é mais relevante [17].

Existem relatos casuísticos de efeito temporário do tratamento com corticosteróides, seja na forma de comprimidos ou injeção no disco, mas não há estudos controlados [13]. Alguns estudos de coorte retrospectivos [18, 19] sugeriram um melhor efeito da cirurgia nas costas em pacientes com tipo 1 em comparação com outros pacientes, mas outros estudos sugeriram uma menor taxa de cicatrização [9, 23]. Não há estudos prospectivos randomizados sobre esse assunto.

Hipótese de infecção Não há evidência de bactérias em MC [20], mas há evidência de um número aumentado de células imunorreativas ao TNF nas alterações do tipo 1 em comparação com as alterações do tipo 2 [25].

Alguns estudos identificaram bactérias no tecido do disco em até 50% dos pacientes submetidos à cirurgia para hérnia de disco, mais frequentemente Proprionibacterium acnes, que geralmente é uma bactéria benigna da pele [21]. Esses achados levaram à hipótese de uma infecção de baixo grau como possível causa de MC, uma vez que a hérnia de disco tem se mostrado um fator de risco para a ocorrência subsequente de MC.

Um estudo não controlado sugeriu o efeito do tratamento com Bioclavid [22], uma droga comumente usada amoxicilina e ácido clavulânico, que é comumente usado para exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica. Em janeiro de 2013, foram publicados os resultados de um ensaio clínico randomizado duplo-cego com acompanhamento de 1 ano, incluindo 160 pacientes com MC tipo 1, mostrando eficácia do tratamento com Bioclavid, 1 comprimido duas vezes ao dia por 100 dias. Houve apenas diferenças moderadas na dor e na função durante o período de tratamento com antibióticos, mas aumentou a diferença entre o grupo de intervenção e o grupo de controle durante o período de acompanhamento nos 9 meses seguintes [16]. A duração do tratamento foi escolhida pragmaticamente a partir da prática atual em pacientes com espondilodiscite. No entanto, os pacientes do Modic não apresentam febre ou taxa de sedimentação elevada. Foram incluídos apenas pacientes com hérnia de disco verificada ½ - 2 anos antes, pacientes com dor de mais de 6 meses de duração e intensidade de dor nas costas nas 2 semanas anteriores ≥ 6 de 10. Mais da metade dos pacientes tiveram efeitos colaterais gastrointestinais, mas não houve efeitos adversos graves.

O impacto muito modesto dos antibióticos durante os primeiros 100 dias, mas efeito subsequentemente pronunciado durante o período de acompanhamento, deu aos presentes investigadores motivos para supor que o efeito do tratamento não foi causado pelo tratamento antibiótico em si, mas sim pelas consequentes alterações de a flora intestinal. Normalmente, o efeito do tratamento com antibióticos nas infecções ocorre mais rapidamente.

A ativação do sistema imunológico IL-6 é um marcador de inflamação, e a IL-6 plasmática pode ser aumentada tanto por infecções quanto por ativação autoimune [23]. Estudos recentes sugerem que a IL-6 por degeneração do disco desempenha um papel na interação com outras citocinas, particularmente IL-1 e TNF-alfa [24], e em particular para a ativação de macrófagos [25]. Um estudo transversal em pacientes com lombalgia mostrou associação entre concentração de IL-6, dor e má qualidade do sono [26]. Medindo as mudanças nos níveis de IL-6 em relação ao tratamento com probióticos ou placebo, os pesquisadores poderão ver se os probióticos podem reduzir a produção geral de IL-6 e TNF-alfa no corpo e aumentar a produção de IL-10. Os investigadores suspeitam que a IL-6 e o ​​TNF-alfa diminuirão após o início do tratamento com probióticos e aumentarão novamente após o término do tratamento com probióticos, em contraste com a IL-10.

Conclusão Os investigadores consideram importante esclarecer se a terapia probiótica tem efeito clinicamente relevante na incapacidade e dor em pacientes com alterações Modic tipo 1, e se isso resultará em alterações detectáveis ​​nos marcadores de inflamação e modificações nas alterações Modic ao longo do tempo. Um resultado positivo pode abrir uma alternativa de tratamento eficaz, de baixo risco e baixo custo.

Seleção do probiótico O produto probiótico Dicoflor ® (Pharma Force Aps) é usado, pois contém Lactobacillus rhamnosus GG, a cepa bacteriana mais comumente usada em ensaios clínicos. Cada cápsula contém 6 bilhões de bactérias lácticas. A dose recomendada é de 1 cápsula duas vezes ao dia. O efeito deste suplemento dietético foi estudado em pacientes com artrite reumatóide [32] e demonstrado como um efeito sobre TNF-α e IL-8 [27-29]. A cepa bacteriana tem sido utilizada em crianças com dermatite atópica, com efeito demonstrado sobre a IL-10 [30]. Além disso, o efeito no sistema imunológico foi estudado em adultos saudáveis ​​[31].

Design de Métodos

Estudo randomizado duplo-cego clinicamente controlado com acompanhamento de 3, 6 e 12 meses e 2 braços:

1. Grupo 1: Probiótico Dicoflor ® duas vezes ao dia por 100 dias
2. Grupo 2: Placebo duas vezes ao dia por 100 dias

Randomização A randomização em bloco automatizada baseada na Web foi estabelecida pelo gerente de dados Jakob Hjort e criada no banco de dados RedCap, pertencente ao Departamento de Medicina Clínica, Departamento da Universidade de Aarhus. Apenas uma pessoa, a assistente de projeto PhD Nanna Rolving, Centro de Diagnóstico, Hospital Regional Silkeborg, conhece o código de randomização.

Localização Spine Center (The Research Unit), Diagnostic Center, Regional Hospital Silkeborg.

Ole Kudsk Jensen, MD PhD é patrocinador-investigador. Um médico júnior (MHA) é responsável pela implementação prática do projeto, que está planejado como parte de um doutorado.

Cenário Os participantes do estudo são recrutados entre os pacientes encaminhados ao Spine Center, Silkeborg Regional Hospital, compreendendo a Unidade Cirúrgica (K-RYG), a Unidade Médica (M-RYG) e a Unidade de Pesquisa (F-RYG). Após terem recebido a intervenção habitual no Centro da Coluna (intervenção cirúrgica não indicada), os doentes são informados sobre o estudo e recebem informação escrita com um número de telefone que lhes permite contactar a Unidade de Investigação, caso tenham interesse em participar no estudo. A maioria dos participantes é recrutada na Unidade Médica que cuida da grande maioria dos pacientes do Centro de Coluna.

Normalmente, uma ressonância magnética da coluna lombar está disponível quando um encaminhamento de um clínico geral é recebido. Se a ressonância magnética não estiver disponível, geralmente será solicitada por um médico no Spine Center para esclarecer a condição em relação aos achados clínicos.

As intervenções usuais de M-RYG e F-RYG são muito semelhantes. Os pacientes preenchem um questionário. Um médico, quiroprático ou fisioterapeuta, que posteriormente conduz um exame clínico das costas, obtém um histórico médico. As questões clínicas e imagens de RM são discutidas entre médico, quiroprático e fisioterapeuta. Se houver necessidade de mais exames ou exames de imagem, eles serão solicitados. Em M-RYG e F-RYG, os pacientes recebem informações gerais sobre dor nas costas, incluindo a baixa correlação geral entre imagem e dor, a importância do exercício, exercício geral ou treinamento e, finalmente, que fatores psicológicos podem ter impacto na dor nas costas. Considerações são feitas se o tratamento médico da dor precisa de ajuste e se a avaliação por um cirurgião deve ser considerada.

A ressonância magnética é avaliada pelo médico examinador e discutida com um médico afiliado do Departamento de Radiologia do Hospital Regional em Silkeborg [32].

Quando o paciente recebeu a intervenção usual em M-RYG, F-RYG ou em K-RYG, e Modic tipo 1 ou alterações Modic mistas foram identificadas na ressonância magnética da coluna lombar, o paciente é informado de que essa alteração estrutural pode ser um fator que contribui para a dor e pode fazer com que a dor e a incapacidade sejam prolongadas. O paciente é então informado sobre o atual projeto Modic e oferece a oportunidade de participar. Se o paciente manifestar interesse em participar, ele receberá informações por escrito sobre o estudo. As informações incluem o número de telefone da secretária da F-Ryg. O paciente é aconselhado a entrar em contato com a secretaria após ler as informações, caso ainda esteja interessado.

Linha de base Quando o paciente liga para a secretária do F-RYG, uma visita ao F-RYG é planejada para finalmente decidir se os critérios de internação e exclusão foram atendidos. Ao se reunir no F-RYG, as informações do participante são discutidas. Se o paciente ainda estiver interessado e não houver critérios de exclusão, um prontuário e um exame clínico das costas são realizados. Posteriormente, uma amostra de sangue é coletada. Em seguida, o paciente é examinado e orientado pelo fisioterapeuta quanto ao plano de atividade física. Se os exames laboratoriais forem normais e não houver critérios de exclusão, e todos os critérios de inclusão forem atendidos, um termo de consentimento é assinado e o participante é incluído no estudo.

O médico garante que o participante receba informações adequadas em relação à dor nas costas em geral e especificamente em relação à situação do paciente. O tratamento médico da dor é ajustado, se necessário.

O nível de função é registrado (distância percorrida autoavaliada, tempo máximo sentado, dor noturna). A mobilidade da coluna é medida (Schober modificado, inclinação lateral, inclinação para trás) e é registrado se há sinais de compressão da raiz nervosa.

O paciente é informado sobre a possibilidade de avaliação por um cirurgião durante o período do estudo, caso haja piora ou não melhora do quadro. As indicações para encaminhamento a um cirurgião seguem as diretrizes.

Se o paciente estiver de licença médica, a pessoa é aconselhada a retomar o trabalho quando possível. Nenhum gerente de caso foi designado.

O fisioterapeuta registra a perda auto-avaliada de funcionamento em porcentagem e avalia a resposta à dor durante o teste para garantir que o paciente seja adequadamente informado sobre exercícios específicos, exercícios em geral e princípios de "estimulação".

Uma consulta de acompanhamento com o fisioterapeuta é marcada após 14 dias. Os dados clínicos são registrados em planilhas.

Dispensação de cápsulas com suplementos dietéticos/placebo Após a randomização, as cápsulas são entregues ao participante em blisters, e a adesão é registrada em um diário. Os participantes são aconselhados a tomar as cápsulas às 08 e 18 às refeições, e são aconselhados a guardar os blisters vazios. Recomenda-se que as cápsulas sejam armazenadas na geladeira. Eles também podem ser armazenados em temperatura ambiente. As cápsulas são projetadas para que as cápsulas de placebo sejam indistinguíveis das cápsulas ativas.

O participante é desaconselhado ao uso de outras preparações contendo outras bactérias do ácido láctico, por exemplo Paragurt ou Idoform.

Dados da linha de base, além dos achados clínicos Dados do questionário: Antes do exame clínico pelo médico e fisioterapeuta, um questionário abrangente é preenchido, incluindo perguntas sobre dor nas costas e nas pernas durante os 14 dias anteriores [33], limitações da função no dia do exame [34] , possivelmente cirurgia anterior para hérnia de disco, evitação do medo, trabalho, possivelmente licença médica e duração, perguntas sobre a causa percebida da dor, perguntas sobre exercícios durante o lazer, tipo de moradia, sintomas psicológicos, consumo de tabaco e álcool e uso de dor medicamento. Como essas perguntas são respondidas, já se mostrou importante para o prognóstico [35, 36].

Acompanhamento geral: Se ocorrerem sintomas de irritação da raiz nervosa durante o estudo, o participante poderá entrar em contato com a Unidade de Pesquisa para uma avaliação clínica adicional.

Após 14 dias: O fisioterapeuta faz ajustes no programa de exercícios. Além disso, amostras de sangue são coletadas.

Após 102 dias: O participante se encontra com a enfermeira do projeto e devolve os blisters vazios, preenche um questionário (dor, função, possivelmente outro tratamento) e amostras de sangue são coletadas.

6 meses após o início do tratamento, a enfermeira do projeto registra o nível de dor e função por telefone ou correio.

12 meses após o início do tratamento o participante comparece para nova consulta incluindo questionário, exames de sangue e nova avaliação clínica padronizada. Uma nova ressonância magnética é solicitada da coluna lombar para avaliar até que ponto a alteração Modic tipo 1 previamente diagnosticada permanece inalterada ou mudou.

Após o término do projeto, as alterações da RM serão descritas de forma padronizada [38] na linha de base e 1 ano sem conhecimento das informações clínicas e do grupo de intervenção (descrição cega).

A situação relativa às baixas por doença é determinada com base na base de dados DREAM [37].

Exames de sangue:

Amostras de sangue são coletadas antes de iniciar o tratamento, em parte como testes de rotina em relação à inclusão, em parte como amostras de projeto, que são então congeladas. Os testes de rotina incluem: PCR, hemoglobina, glóbulos brancos, plaquetas, creatinina, ALAT, fosfatase alcalina, albumina.

Amostras de sangue para o biobanco: IL-6, IL-1 0 e TNF-alfa e uma amostra extra para referência futura e possíveis análises adicionais.

Da mesma forma, amostras de sangue adicionais são coletadas após 14 dias, 102 dias e 1 ano.

No total, 4 x 7 ml de sangue são coletados para testes de rotina e 4 x 6 ml para amostras de projeto. As amostras do projeto são armazenadas no biobanco e destruídas ao final do estudo completo, incluindo o período da pesquisa.

Registro de possíveis efeitos adversos Efeitos colaterais indesejados ou possíveis efeitos colaterais são registrados como um evento adverso no RedCap e relatados ao Comitê de Ética.

Não há resumo do produto disponível, pois o produto está registrado como suplemento alimentar. Não há efeitos colaterais conhecidos ao usar o produto em pessoas com um sistema imunológico funcionando normalmente. Portanto, qualquer efeito colateral potencial será um efeito colateral inesperado.

As infecções durante o estudo são avaliadas e tratadas pelo clínico geral como de costume. Se o participante for admitido no hospital por infecção, a Unidade de Pesquisa deve ser contatada para avaliar possíveis precauções. Se houver uma infecção e bacteremia com bactérias intestinais ou bactérias do ácido láctico, a medicação será descontinuada e o código de randomização quebrado. O caso será encaminhado ao Comitê de Ética. A possível causalidade deve ser avaliada antes de revelar a ocultação.

Os efeitos colaterais e a possível descontinuação da preparação são registrados no diário e no RedCap, que é usado como 'Formulário de relato de caso'.

Análise dos dados Os dados são anonimizados, de forma que cada paciente só pode ser identificado por um número de série.

Cálculo do poder O cálculo do poder é baseado nas descobertas do estudo controlado por placebo [16] e na suposição de que o tratamento com probióticos será menos eficaz do que o tratamento com antibióticos.

A alteração dos valores medianos da função no grupo de intervenção e no grupo de controle em 1 ano foram 8 e 1, respectivamente, no estudo mencionado anteriormente. Assumiu-se que os valores médios não eram diferentes dos valores medianos. Os desvios padrão não foram especificados no artigo [16], apenas os interquartis que eram comparáveis ​​com dados de um estudo anterior feito pelos investigadores [5]. O desvio padrão foi de 6,3 nesse estudo. Usando um desvio padrão de 6,5, uma alteração clinicamente relevante foi estimada em 5 em vez de 8.

O cálculo da força foi feito pelo STATA [38] (β = 0,8, α = 0,05): Exigindo 42 pacientes em cada grupo, para poder detectar uma diferença de '5' no funcionamento após 1 ano em comparação com '1' no controle grupo. Assumir uma taxa de abandono de 10% resultará na necessidade de um tamanho de grupo de 47.

Análise estatística

Resultado primário:

1) A diferença entre a função de 1 ano e a linha de base é analisada pelo teste t não pareado, se os dados forem normalmente distribuídos, e com o teste de Wilcoxon para dados não pareados, se os dados não forem normalmente distribuídos.

Resultado secundário:

1. A proporção com perda mínima de função é comparada com o teste Chi 2.
2. E 3) são analisados ​​pelo teste t não pareado ou teste de Wilcoxon para dados não pareados, dependendo se os dados são normalmente distribuídos.

4) Para ser analisado com o teste de Wilcoxon para dados não pareados. 5) Comparado pelo teste Chi 2. 6) A diferença no número de operados é testada com o teste exato de Fisher, os números são considerados pequenos.

7) A alteração mais significativa é a diminuição ou aumento dos níveis de IL-6, respectivamente, após o início do tratamento e após a interrupção do tratamento, que é testada com teste t pareado dentro dos grupos e teste t não pareado entre os grupos, possivelmente com teste de Wilcoxon, se os dados não são normalmente distribuídos.

8) E 9, 10) Comparado pelo teste Chi 2.

Um princípio de 'intenção de tratar' será usado, o que significa que todos os pacientes randomizados são incluídos na análise, independentemente de sua adesão ao tratamento ou se a operação foi necessária. No caso de falta de dados de acompanhamento, os dados da linha de base serão inseridos (última observação transportada).

Será utilizado um nível de significância de 5%.

Considerações éticas Considera-se como um bom padrão ético oferecer a participação em um estudo randomizado, que trata de uma preparação que geralmente é bem tolerada e pode ter eficácia, e como uma alternativa à antibioticoterapia prolongada, que é usada em alguns lugares e é não sem risco.

Há boas evidências de que os pacientes com alterações Modic tipo 1 correm maior risco do que outros pacientes com dor nas costas para dor persistente e incapacidade e até mesmo problemas com o retorno ao trabalho. Este último é de especial importância, não só para a qualidade de vida, mas também economicamente, tanto para o paciente individual como para a sociedade. Pode-se estimar que cerca de 20% dos pacientes encaminhados para cuidados de saúde secundários tenham alterações Modic tipo 1, e estima-se que pelo menos 20.000 pacientes sejam encaminhados para os hospitais na Dinamarca, devido a lombalgia. Isso pode significar que uma terapia com efeito clinicamente relevante pode ser oferecida a cerca de 4.000 pacientes anualmente na Dinamarca.

Revisão e Aprovações Pedido de aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa, Central Jutland, e o experimento relatado em www.ClinicalTrials.gov e a Agência de Proteção de Dados. O Departamento de Saúde anunciou que o teste não deve ser executado como testes de medicamentos e, portanto, não há necessidade de supervisão da unidade GCP.

Cronograma A inclusão dos participantes começou em janeiro de 2016, e até agora (final de março de 2017) 91 participantes foram incluídos. O acompanhamento de um ano de todos os participantes terminará em abril de 2018. A análise de dados e a redação do artigo estão planejadas para 2018-19.