進行性固形腫瘍患者におけるAZD4785の第I相用量漸増研究

包含基準

パート A 用量漸増: 患者は、KRAS 変異 (NSCLC、mCRC、膵臓がんまたは胆管がんなど) を保有することが知られている固形腫瘍の組織学的または細胞学的な確認が必要であり、標準治療にもかかわらず進行したか、または標準治療に耐えられません(または標準治療法が存在しない腫瘍を有する。

パート B 拡張: パート B の患者は、固形腫瘍の反応評価基準 (RECIST) 基準バージョン 1.1 によって測定される測定可能な疾患を持っている必要があります。

グループ 1. 患者は、組織学的または細胞学的に局所進行性または転移性 KRASm+ NSCLC であることが確認されている必要があり、以前の治療に失敗し、現在の治療法が利用できない患者。

グループ 2. 患者は、組織学的または細胞学的に局所進行性または転移性 KRASm+ NSCLC であることが確認されている必要があり、以前の治療に失敗しており、現在利用できる治療法がない。 研究登録時に、患者は必須のベースラインおよび治療中の腫瘍生検に臨床的に適している必要があります。

1. 署名済みの書面によるインフォームド コンセント
2. 18歳以上

3. すべての患者は、国際的または国固有の認証を受けた臨床検査室によって実施された以前の検査からの腫瘍組織サンプルで、活性化された KRAS 変異を持っている必要があります。 活性化 KRAS 変異の局所同定に基づいて投与されたパート B の患者で、その KRAS 変異が中央検査室によって確認されていない (承認された検査から得られた局所で得られた KRAS 変異状態を除いて) 研究は継続されます。ただし、治験依頼者の裁量により、薬力学および抗腫瘍活性の分析から除外され、置き換えられる場合があります。 血液からの ctDNA (循環腫瘍 DNA) で特定された KRAS 変異は許容されません。腫瘍組織から同定された変異のみが許容されます。 ミューテーションの活性化には以下が含まれますが、これらに限定されません。

   コドンG12/13、Q61、およびA59におけるNSCLC KRAS変異

   コドン G12/13 (エクソン 2)、Q61、A59 (エクソン 3)、K117、および A146 (エクソン 4) における mCRC KRAS 変異

   -患者は、バイオマーカー分析のためのアーカイブ腫瘍組織サンプルの収集に同意する必要があります。 アーカイブされた腫瘍サンプルが利用できない場合は、新鮮な腫瘍生検を使用できます。

4. 以下によって示される適切な臓器系機能:

   1. -絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 10^9/L
   2. 血小板≧100×10^9/L
   3. ヘモグロビン≧9g/dL
   4. -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が正常上限の1.5倍以下（ULN）
   5. 総ビリルビン≦1.5mg/dL
   6. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、肝臓の関与がない場合はULNの3.0倍以下、または肝臓の関与がある場合はULNの5倍以下。
   7. クレアチニン≦ULNの1.5倍、またはCockcroft-Gault法で計算したクレアチニンクリアランス≧60mL/分、または24時間測定した尿クレアチニンクリアランス≧60mL/分。
5. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 の場合
6. -平均余命は12週間以上
7. 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者は、非常に効果的な避妊法を 1 つ使用する意思があり、この研究への参加中および治験薬の最終投与後 7 か月間、コンドームを使用する必要があります。 男性患者は、研究への参加中および最後の治療から少なくとも7か月間は精子の提供を控えなければなりません。
8. 女性患者は、スクリーニングから薬物の最終投与後 18 週間まで、非常に効果的な避妊手段を使用する必要があります。 すべての避妊方法（完全な禁欲を除く）は、性交のための男性の性的パートナーによるコンドームの使用と組み合わせて使用​​する必要があります. 女性患者は授乳中であってはならず、妊娠の可能性がある場合は投与開始前に妊娠検査で陰性でなければならず、スクリーニング時に次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠がなければなりません。

50歳以上で、すべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも12か月間無月経であると定義される閉経後の女性。

子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術による不可逆的な外科的滅菌の記録。卵管結紮は記録されていません。

除外基準:

1. -登録から21日以内または5半減期（いずれか短い方）以内に化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法または治験薬を受けた患者。
2. 脱毛症を除いて、以前の治療による未解決の毒性は、登録時に国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）グレード1を超えています。
3. 以前の治療による未解決の免疫療法関連の肝毒性。
4. -大手術（血管アクセスの配置を除く）登録開始から21日以内、または7日以内の軽度の外科手術。 埋め込み型ポートとカテーテルの配置後、待機は必要ありません。
5. -完全用量の抗凝固療法を受けている患者。
6. -白斑、バセドウ病、および/または全身治療を必要としない乾癬を除いて、過去2年以内に活動的または以前に記録された自己免疫疾患があります。
7. 非定型溶血性尿毒症症候群の病歴があります。
8. 軟髄膜転移のある患者。
9. 以前に未治療の脳転移。 脳転移に対して放射線療法または手術を受けた患者は、登録の少なくとも 3 週間前に治療が完了し、中枢神経系疾患の進行または軽度の神経学的症状の証拠がなく、慢性コルチコステロイド療法の必要がない場合に適格です。
10. コントロールされていない高血圧、活動性の出血素因、または B 型肝炎、C 型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) などの活動性の感染症など、重度またはコントロールされていない全身性疾患の証拠。

11. 以下の心臓基準のいずれか：

    1. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) 分類によるうっ血性心不全 (CHF) > クラス II。
    2. -抗不整脈療法を必要とする心室性不整脈。
    3. 不安定狭心症または新規発症狭心症。
    4. -フリデリシアの式による心電図（ECG）のスクリーニングで、QT間隔（QTcF）> 470ミリ秒。
12. -AZD4785の活性または不活性な賦形剤、またはAZD4785と同様の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する過敏症の病歴。
13. -患者が研究手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという治験責任医師の判断。
14. プロトコルの遵守を許可しない心理的、家族的、社会的、または地理的条件。