Studie fáze I se zvyšováním dávky AZD4785 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení

Část A Eskalace dávky: Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený solidní nádor, o kterém je známo, že obsahuje mutace KRAS (např. nebo mají nádor, pro který neexistuje žádná standardní léčba.

Rozšíření části B: Pacienti v části B musí mít měřitelné onemocnění měřené kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1

Skupina 1. Pacienti musí mít histologické nebo cytologické potvrzení o lokálně pokročilém nebo metastatickém KRASm+ NSCLC, u kterých selhala předchozí léčba a pro které není dostupná žádná současná léčba.

Skupina 2. Pacienti musí mít histologické nebo cytologické potvrzení o lokálně pokročilém nebo metastatickém KRASm+ NSCLC, u kterých selhala předchozí léčba a pro které není dostupná žádná současná léčba. Při vstupu do studie musí být pacienti klinicky vhodní pro povinné základní a při léčbě biopsie nádoru.

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas
2. ≥ 18 let

3. Všichni pacienti musí mít aktivační mutaci KRAS ve vzorcích nádorové tkáně z předchozího testu provedeného klinickou laboratoří, která získala mezinárodní nebo specifickou certifikaci pro danou zemi. Pacienti v části B, kterým byla podávána dávka na základě lokální identifikace aktivující mutace KRAS a jejichž mutace KRAS není potvrzena centrální laboratoří (s výjimkou lokálně získaného stavu mutace KRAS získaného ze schválených testů), zůstanou ve studii ale mohou být vyloučeny z analýz farmakodynamické a protinádorové aktivity a nahrazeny podle uvážení sponzora. Mutace KRAS identifikované v ctDNA (cirkulující nádorová DNA) z krve nejsou přijatelné; přijatelné jsou pouze mutace identifikované z nádorové tkáně. Aktivační mutace mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na:

   Mutace NSCLC KRAS v kodonech G12/13, Q61 a A59

   Mutace mCRC KRAS v kodonech G12/13 (Exon 2), Q61, A59 (Exon 3), K117 a A146 (Exon 4)

   Pacient musí souhlasit s odběrem archivního vzorku nádorové tkáně pro analýzu biomarkerů. Pokud archivovaný vzorek nádoru není k dispozici, lze použít čerstvou biopsii nádoru.

4. Přiměřená funkce orgánového systému, jak naznačuje:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   4. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
   6. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0násobek ULN, pokud nedochází k postižení jater, nebo ≤5násobek ULN s postižením jater.
   7. Kreatinin ≤ 1,5násobek ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min vypočtená metodou Cockcroft-Gault nebo clearance kreatininu z moči ≥ 60 ml/min naměřená za 24 hodin.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
6. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
7. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni používat jednu vysoce účinnou formu antikoncepce a během své účasti v této studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku musí používat kondom. Mužští pacienti se musí zdržet darování spermatu během své účasti ve studii a alespoň 7 měsíců po poslední léčbě.
8. Pacientky musí používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu až do 18 týdnů po poslední dávce léku. Všechny metody antikoncepce (s výjimkou úplné abstinence) by měly být používány v kombinaci s používáním kondomu mužským sexuálním partnerem k pohlavnímu styku. Pacientky by neměly kojit a musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test, pokud jsou v plodném věku, nebo musí mít důkaz o neplodnosti splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

Postmenopauzální ženy jsou definovány jako starší 50 let a amenorey po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby.

Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii, hormonální terapii, imunoterapii nebo hodnocené léky během 21 dnů nebo 5 poločasů života (podle toho, co je kratší) od zařazení.
2. S výjimkou alopecie, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Stupeň 1 National Cancer Institute (NCI) v době registrace.
3. Nevyřešená hepatotoxicita související s imunoterapií z předchozí léčby.
4. Velký chirurgický výkon (kromě umístění cévního vstupu) ≤ 21 dnů od začátku zařazení nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění implantovatelného portu a katétru není nutné žádné čekání.
5. Pacienti, kteří dostávají plnou dávku antikoagulační léčby.
6. Má aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let s výjimkou vitiliga, Graveovy choroby a/nebo psoriázy nevyžadující systémovou léčbu.
7. Má v anamnéze atypický hemolytický uremický syndrom.
8. Pacienti s leptomeningeálními metastázami.
9. Dříve neléčené metastázy v mozku. Pacienti, kteří podstoupili ozařování nebo chirurgický zákrok kvůli mozkovým metastázám, jsou způsobilí, pokud byla léčba dokončena alespoň 3 týdny před zařazením do studie a není u nich prokázána progrese onemocnění centrálního nervového systému nebo mírné neurologické příznaky a není vyžadována chronická léčba kortikosteroidy.
10. Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních, včetně nekontrolované hypertenze, aktivní krvácivé diatézy nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV).

11. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    1. Městnavé srdeční selhání (CHF) podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) > třída II.
    2. Srdeční ventrikulární arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu.
    3. Nestabilní angina pectoris nebo nově vzniklá angina pectoris.
    4. QT interval (QTcF) >470 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) podle Fridericiina vzorce.
12. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky AZD4785 nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD4785.
13. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
14. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.