進行性固形腫瘍患者におけるAZD4785の第I相用量漸増研究
KRASが腫瘍生存の重要なドライバーである可能性がある進行性固形腫瘍患者におけるAZD4785の安全性と薬物動態を調査するための第I相非盲検多施設用量漸増試験
KRAS が腫瘍生存の重要なドライバーである可能性がある進行性固形腫瘍患者における AZD4785 の安全性、薬物動態、および最大耐量 (MTD) を調査するための第 I 相非盲検多施設用量漸増試験。
パートA:安全性、薬物動態および最大耐用量(MTD)を評価するための固形腫瘍患者における用量漸増。 最大耐用量 (MTD) が確立されると、AZD4785 MTD の PK、安全性、忍容性、および予備的な抗腫瘍活性をさらに調査するために、最大 6 人の患者を追加して、パート A に用量拡大コホートを含めることができます。推奨されるフェーズ 2 用量 (RP2D) の確認。
パート B: NSCLC 患者の単剤療法として AZD4785 RP2D の PK パラメーター、安全性、忍容性、および予備的な抗腫瘍活性を評価するための非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者における選択された用量での拡大コホート。 NSCLCの約20人の患者(それぞれ約10人の患者の2つのグループ)がパートBに登録されます。グループ1の患者は腫瘍生検を提供するオプションがあり、グループ2はペアの腫瘍生検を提供する必要があります(必須)。 グループ2パートBの患者の全体で最大12人の患者は、ペアの腫瘍生検を提供する必要があります(必須)。 パート A と B で見られた結果とその他の新たなデータに基づいて、他の腫瘍タイプおよび/または異なるスケジュールの可能性がある最大 20 人の患者からなる第 3 のグループが追加される可能性があり、生検も提供される可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
これは、AZD4785 の MTD、推奨される第 2 相用量 (RP2D)、安全性、忍容性、薬力学、および薬物動態を決定するための First-Time-in-Human (FTIH)、第 1 相試験です。 この研究は、用量漸増段階(パート A)と拡大段階(パート B)の 2 つの部分で実施されます。 パート A と B で見られた結果とその他の新たなデータに基づいて、他の腫瘍タイプおよび/または潜在的に異なるスケジュールを持つ最大 20 人の患者からなる第 3 のグループが追加される可能性があります。
AZD4785 は、最初の 1 週間は最初に 3 回の負荷用量で、その後は毎週、1 時間かけて IV 注入として投与されます。 負荷用量は、最初の週の 1、3、および 5 日目に与えられ、その後毎週 28 日サイクルの 8、15、および 22 日目に与えられます。 その後のサイクルでは、疾患の進行、耐え難い毒性、または中止基準が満たされるまで、AZD4785 を 1、8、15、および 22 日目に投与します。
MTD が確立されると、RP2D の確認のために AZD4785 MTD の PK、安全性、忍容性、および予備的な抗腫瘍活性を調査するために、最大 6 人の患者を追加して、パート A に用量拡大コホートを含めることができます。 その後、パート B 拡張フェーズでは、NSCLC 患者の単剤療法としての AZD4785 RP2D の PK パラメータ、安全性、忍容性、および予備的な抗腫瘍活性を調査し続けます。 NSCLCの約20人の患者(それぞれ約10人の患者の2つのグループ)がパートBに登録されます。グループ1の患者は腫瘍生検を提供するオプションがあり、グループ2はペアの腫瘍生検を提供する必要があります(必須)。 全体で、パート B の最大 12 人の患者がペアの腫瘍生検を提供できます。 パート A と B で見られた結果とその他の新たなデータに基づいて、他の腫瘍タイプおよび/または異なるスケジュールの可能性がある最大 20 人の患者からなる第 3 のグループが追加される可能性があり、生検も提供される可能性があります。 パート B の最大 12 人の患者がペア生検を提供できます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準
パート A 用量漸増: 患者は、KRAS 変異 (NSCLC、mCRC、膵臓がんまたは胆管がんなど) を保有することが知られている固形腫瘍の組織学的または細胞学的な確認が必要であり、標準治療にもかかわらず進行したか、または標準治療に耐えられません(または標準治療法が存在しない腫瘍を有する。
パート B 拡張: パート B の患者は、固形腫瘍の反応評価基準 (RECIST) 基準バージョン 1.1 によって測定される測定可能な疾患を持っている必要があります。
グループ 1. 患者は、組織学的または細胞学的に局所進行性または転移性 KRASm+ NSCLC であることが確認されている必要があり、以前の治療に失敗し、現在の治療法が利用できない患者。
グループ 2. 患者は、組織学的または細胞学的に局所進行性または転移性 KRASm+ NSCLC であることが確認されている必要があり、以前の治療に失敗しており、現在利用できる治療法がない。 研究登録時に、患者は必須のベースラインおよび治療中の腫瘍生検に臨床的に適している必要があります。
- 署名済みの書面によるインフォームド コンセント
- 18歳以上
すべての患者は、国際的または国固有の認証を受けた臨床検査室によって実施された以前の検査からの腫瘍組織サンプルで、活性化された KRAS 変異を持っている必要があります。 活性化 KRAS 変異の局所同定に基づいて投与されたパート B の患者で、その KRAS 変異が中央検査室によって確認されていない (承認された検査から得られた局所で得られた KRAS 変異状態を除いて) 研究は継続されます。ただし、治験依頼者の裁量により、薬力学および抗腫瘍活性の分析から除外され、置き換えられる場合があります。 血液からの ctDNA (循環腫瘍 DNA) で特定された KRAS 変異は許容されません。腫瘍組織から同定された変異のみが許容されます。 ミューテーションの活性化には以下が含まれますが、これらに限定されません。
コドンG12/13、Q61、およびA59におけるNSCLC KRAS変異
コドン G12/13 (エクソン 2)、Q61、A59 (エクソン 3)、K117、および A146 (エクソン 4) における mCRC KRAS 変異
-患者は、バイオマーカー分析のためのアーカイブ腫瘍組織サンプルの収集に同意する必要があります。 アーカイブされた腫瘍サンプルが利用できない場合は、新鮮な腫瘍生検を使用できます。
以下によって示される適切な臓器系機能:
- -絶対好中球数(ANC)≧1.5 x 10^9/L
- 血小板≧100×10^9/L
- ヘモグロビン≧9g/dL
- -活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)が正常上限の1.5倍以下(ULN)
- 総ビリルビン≦1.5mg/dL
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)は、肝臓の関与がない場合はULNの3.0倍以下、または肝臓の関与がある場合はULNの5倍以下。
- クレアチニン≦ULNの1.5倍、またはCockcroft-Gault法で計算したクレアチニンクリアランス≧60mL/分、または24時間測定した尿クレアチニンクリアランス≧60mL/分。
- -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ~ 1 の場合
- -平均余命は12週間以上
- 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者は、非常に効果的な避妊法を 1 つ使用する意思があり、この研究への参加中および治験薬の最終投与後 7 か月間、コンドームを使用する必要があります。 男性患者は、研究への参加中および最後の治療から少なくとも7か月間は精子の提供を控えなければなりません。
- 女性患者は、スクリーニングから薬物の最終投与後 18 週間まで、非常に効果的な避妊手段を使用する必要があります。 すべての避妊方法(完全な禁欲を除く)は、性交のための男性の性的パートナーによるコンドームの使用と組み合わせて使用する必要があります. 女性患者は授乳中であってはならず、妊娠の可能性がある場合は投与開始前に妊娠検査で陰性でなければならず、スクリーニング時に次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠がなければなりません。
50歳以上で、すべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも12か月間無月経であると定義される閉経後の女性。
子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術による不可逆的な外科的滅菌の記録。卵管結紮は記録されていません。
除外基準:
- -登録から21日以内または5半減期(いずれか短い方)以内に化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法または治験薬を受けた患者。
- 脱毛症を除いて、以前の治療による未解決の毒性は、登録時に国立がん研究所(NCI)の有害事象共通用語基準(CTCAE)グレード1を超えています。
- 以前の治療による未解決の免疫療法関連の肝毒性。
- -大手術(血管アクセスの配置を除く)登録開始から21日以内、または7日以内の軽度の外科手術。 埋め込み型ポートとカテーテルの配置後、待機は必要ありません。
- -完全用量の抗凝固療法を受けている患者。
- -白斑、バセドウ病、および/または全身治療を必要としない乾癬を除いて、過去2年以内に活動的または以前に記録された自己免疫疾患があります。
- 非定型溶血性尿毒症症候群の病歴があります。
- 軟髄膜転移のある患者。
- 以前に未治療の脳転移。 脳転移に対して放射線療法または手術を受けた患者は、登録の少なくとも 3 週間前に治療が完了し、中枢神経系疾患の進行または軽度の神経学的症状の証拠がなく、慢性コルチコステロイド療法の必要がない場合に適格です。
- コントロールされていない高血圧、活動性の出血素因、または B 型肝炎、C 型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) などの活動性の感染症など、重度またはコントロールされていない全身性疾患の証拠。
以下の心臓基準のいずれか:
- ニューヨーク心臓協会 (NYHA) 分類によるうっ血性心不全 (CHF) > クラス II。
- -抗不整脈療法を必要とする心室性不整脈。
- 不安定狭心症または新規発症狭心症。
- -フリデリシアの式による心電図(ECG)のスクリーニングで、QT間隔(QTcF)> 470ミリ秒。
- -AZD4785の活性または不活性な賦形剤、またはAZD4785と同様の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する過敏症の病歴。
- -患者が研究手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという治験責任医師の判断。
- プロトコルの遵守を許可しない心理的、家族的、社会的、または地理的条件。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:なし
- 介入モデル:単一グループの割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:AZD4785
これは、すべての患者が IV 注入によって AZD4785 を投与される単群試験です。
患者は、疾患の進行、耐え難い毒性、または中止基準が満たされるまで、AZD4785による治療を受け続けます。
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KRASアンチセンスオリゴヌクレオチド
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最大耐量 (MTD)
時間枠:患者の最低28日
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用量制限毒性(DLT)、有害事象、臨床検査結果、臨床評価、および患者から報告された症状の評価を通じて決定されます
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患者の最低28日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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AZD4785 のピーク血漿濃度 (Cmax)
時間枠:AZD4785血漿濃度測定用サンプル1日目のサイクル1に複数回収集され、サイクル1の3、5、および8日目の投与前、サイクル2の22日目、およびサイクル3および4の1日目。データ。
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ピーク濃度 (Cmax) を含む血漿中の AZD4785 の濃度が決定されます。
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AZD4785血漿濃度測定用サンプル1日目のサイクル1に複数回収集され、サイクル1の3、5、および8日目の投与前、サイクル2の22日目、およびサイクル3および4の1日目。データ。
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AZD4785 の血漿濃度対時間曲線下面積 (AUC)
時間枠:AZD4785血漿濃度測定用サンプル1日目のサイクル1に複数回収集され、サイクル1の3、5、および8日目の投与前、サイクル2の22日目、およびサイクル3および4の1日目。データ。
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血漿濃度対時間曲線(AUC)下の面積を含む、血漿中のAZD4785の濃度が決定される。
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AZD4785血漿濃度測定用サンプル1日目のサイクル1に複数回収集され、サイクル1の3、5、および8日目の投与前、サイクル2の22日目、およびサイクル3および4の1日目。データ。
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客観的な臨床反応
時間枠:8 週間ごとに最大 12 か月。
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腫瘍を測定するためのCTスキャン
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8 週間ごとに最大 12 か月。
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KRAS メッセンジャー RNA (mRNA)
時間枠:1~3ヶ月
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治療後の KRAS mRNA のベースラインからの変化。
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1~3ヶ月
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者:Hendrik-Tobias Arkenau, MD、Sarah Cannon Research Institute United Kingdom
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- D8360C00001
- REFMAL 484 (その他の識別子:Sarah Cannon Development Innovations)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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