低血糖の無意識の治療におけるプロプラノロール

1 型糖尿病 (T1DM) は、微小血管 (網膜症、神経障害、腎症) や心血管疾患など、深刻で破滅的な合併症を引き起こす可能性があります。 糖尿病性微小血管合併症と心血管合併症の両方は、ヘモグロビン A1C を 7% 未満に抑えるための集中的なインスリン療法と厳密な血糖コントロールによって減らすことができます。 しかし、厳格な血糖コントロールは、低血糖および重度の低血糖の発生率の増加と相関しています。 低血糖に繰り返しさらされると、低血糖に対する交感神経副腎の反応が弱まり（低血糖関連自律神経不全と呼ばれます）、神経原性低血糖症状（すなわち、 低血糖の意識障害）。 低血糖に対する認識の障害は、重度の低血糖のリスクが 6 倍に増加し、医師または患者がより高い血糖目標を設定することと関連しています。 したがって、低血糖の認識障害は、最適な血糖コントロールとその完全な利点の実現を妨げるため、糖尿病管理の主要な障壁です。

1型糖尿病患者の低血糖意識を改善するために、いくつかの治療戦略が提案されています。 血糖目標の一時的な増加は、低血糖意識の回復を短期間維持するだけです。 膵島移植は侵襲的で、非常に費用がかかり、免疫抑制剤を生涯にわたって使用する必要があります。 したがって、低血糖の認識を改善するための持続的な有効性を備えた、広く利用可能で手頃な価格の治療法が緊急に必要とされています。 ベータ遮断薬、オピオイド受容体拮抗薬、選択的セロトニン取り込み阻害薬 (SSRI) など、低血糖意識障害の発症に寄与する潜在的なメカニズムを標的とする医薬品が提案されています。 しかし、これらの薬剤はいずれも、低血糖意識障害の治療用として承認されていません。

現在のパイロット研究では、低血糖意識障害の治療のためのベータ遮断薬、特にプロプラノロールの臨床使用を調査します。 生理学的状態では、低血糖は、カテコールアミンを含む逆調節ホルモン応答を引き起こします。 カテコールアミンの上昇は、動悸、不安、発汗などの神経原性症状の発生、および患者の低血糖エピソードの認識を媒介します。 以前の研究は、潜在的に腹内側視床下部 (VMH) ノルアドレナリン作動系の活性化を繰り返すことによって、再発する低血糖イベントが、低血糖に対する対抗調節ホルモンの反応を弱めることを示唆しています。 さらに、カルベジロール (非特異的なベータ遮断薬) は、低血糖を繰り返したラットの低血糖に関連する自律神経障害の発症を防ぎました。 これらの調査結果と一致して、血液脳関門を通過し、ベータ 2 アドレナリン受容体をブロックするプロプラノロールは、健康なヒト被験者の低血糖に関連する自律神経不全を予防することが示されています。 したがって、伝播メカニズムをブロックする可能性のある介入（つまり、 ベータ 2 アドレナリン受容体の活性化が繰り返されると、交感神経副腎機能が改善され、低血糖症状や低血糖への意識が高まる可能性があります。

ベータ遮断薬は、米国で最も広く使用されている薬物クラスの 1 つであり、心疾患の糖尿病患者に広く使用されています。 ベータ遮断薬は理論的には低血糖症状を軽減したり、低血糖の悪化につながる可能性がありますが、複数の研究により、ベータ遮断薬が低血糖症状を増加させ、インスリン依存性糖尿病患者に安全に使用できることが証明されています. 特に、13,000 人以上の患者を対象としたレトロスペクティブ研究では、降圧薬の使用と低血糖との関係が調査され、この研究は、ベータ遮断薬の使用が重度の低血糖の増加と関連していないことを支持しました。 同様に、大規模な 2 型糖尿病集中インスリン療法研究 (ACCORD) の最近の事後分析では、ベータ遮断薬と集中インスリン療法を受けたグループは、心血管イベントが少なく、全原因および心血管死亡イベントが同程度でした。ベータ遮断薬と従来の治療を受けているグループ。したがって、これは、集中的なインスリン療法を受けている患者におけるベータ遮断薬の使用の安全性について明らかです。 したがって、安全性データと以前の基本的/臨床的観察により、プロプラノロールは潜在的な低血糖関連自律神経不全治療の強力な試験候補であることが提案されています.