Propranolol bei der Behandlung von Hypoglykämie-Bewusstlosigkeit

Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) kann zu schwerwiegenden und verheerenden Komplikationen führen, darunter mikrovaskuläre (Retinopathie, Neuropathie und Nephropathie) und kardiovaskuläre Erkrankungen. Sowohl diabetische mikrovaskuläre als auch kardiovaskuläre Komplikationen können durch eine intensive Insulintherapie und strenge Blutzuckerkontrolle reduziert werden, die auf einen Hämoglobin-A1C-Wert von weniger als 7 % abzielen. Eine strengere glykämische Kontrolle korreliert jedoch mit einer höheren Inzidenz von Hypoglykämie und schwerer Hypoglykämie. Wiederkehrende Exposition gegenüber Hypoglykämie führt zu einer abgeschwächten sympathoadrenalen Reaktion auf Hypoglykämie (was als Hypoglykämie-assoziiertes autonomes Versagen bezeichnet wird) und somit zu einem Verlust oder einer Abnahme neurogener hypoglykämischer Symptome (d. h. beeinträchtigtes Bewusstsein für Hypoglykämie). Ein beeinträchtigtes Bewusstsein für Hypoglykämie ist mit einem sechsfach erhöhten Risiko einer schweren Hypoglykämie und von Ärzten oder Patienten vorgegebenen höheren glykämischen Zielen verbunden. Ein beeinträchtigtes Bewusstsein für Hypoglykämie ist daher ein Haupthindernis bei der Behandlung von Diabetes, da es eine optimale glykämische Kontrolle und die Nutzung ihres vollen Nutzens verhindert.

Es wurden mehrere therapeutische Strategien vorgeschlagen, um das Hypoglykämiebewusstsein bei T1DM-Patienten zu verbessern. Eine vorübergehende Erhöhung des glykämischen Zielwerts unterstützt die Wiederherstellung des Hypoglykämie-Bewusstseins nur kurzfristig. Die Inselzelltransplantation ist invasiv, extrem teuer und erfordert die lebenslange Anwendung von Immunsuppressiva. Eine allgemein verfügbare und erschwingliche Behandlung mit anhaltender Wirksamkeit zur Verbesserung des Hypoglykämiebewusstseins ist daher dringend erforderlich. Pharmazeutische Wirkstoffe, die auf potenzielle Mechanismen abzielen, die zur Entwicklung eines beeinträchtigten Hypoglykämiebewusstseins beitragen, wurden vorgeschlagen, darunter Betablocker, Opioidrezeptorantagonisten und selektive Serotoninaufnahmehemmer (SSRIs). Keines dieser Mittel ist jedoch für die Behandlung von gestörtem Hypoglykämiebewusstsein zugelassen.

Die aktuelle Pilotstudie wird die klinische Anwendung von Betablockern, insbesondere Propranolol, zur Behandlung von gestörtem Hypoglykämiebewusstsein untersuchen. Unter physiologischen Bedingungen führt Hypoglykämie zu gegenregulierenden Hormonreaktionen, einschließlich Katecholaminen. Die Katecholaminerhöhung vermittelt die Entwicklung von neurogenen Symptomen, einschließlich Herzklopfen, Angst und Diaphorese, und das Erkennen einer hypoglykämischen Episode durch den Patienten. Eine frühere Studie legt nahe, dass wiederkehrende hypoglykämische Ereignisse, möglicherweise durch wiederholte Aktivierung des noradrenergen Systems des ventromedialen Hypothalamus (VMH), die Gegenregulationshormonreaktion auf Hypoglykämie dämpfen. Darüber hinaus verhinderte Carvedilol (ein unspezifischer Betablocker) die Hypoglykämie-assoziierte Entwicklung des autonomen Versagens bei Ratten, die wiederholt hypoglykämisch wurden. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen wurde gezeigt, dass Propranolol, das die Blut-Hirn-Schranke überwindet und beta-2-adrenerge Rezeptoren blockiert, Hypoglykämie-assoziiertes autonomes Versagen bei gesunden Menschen verhindert. Somit kann ein Eingriff, der den/die Ausbreitungsmechanismus(se) blockieren kann (d. h. wiederholte Aktivierung von beta2-adrenergen Rezeptoren) wird wahrscheinlich zu einer Verbesserung der sympathoadrenalen Funktion führen und somit hypoglykämische Symptome und das Bewusstsein für Hypoglykämie erhöhen.

Betablocker ist eine der am häufigsten verwendeten Medikamentenklassen in den Vereinigten Staaten und wurde häufig bei Diabetespatienten für Herzerkrankungen eingesetzt. Obwohl Betablocker hypoglykämische Symptome theoretisch abschwächen oder zu einer Verschlechterung der Hypoglykämie führen können, haben mehrere Studien bewiesen, dass Betablocker hypoglykämische Symptome verstärken und bei insulinabhängigen Diabetespatienten sicher angewendet werden können. Insbesondere eine retrospektive Studie umfasste mehr als 13.000 Patienten und untersuchte die Beziehung zwischen der Anwendung von Antihypertensiva und Hypoglykämie, und diese Studie bestätigte, dass die Anwendung von Betablockern nicht mit einer Zunahme schwerer Hypoglykämien verbunden war. Außerdem hatte in einer kürzlich durchgeführten Post-hoc-Analyse einer großen Typ-2-Diabetes-Intensiv-Insulintherapie-Studie (ACCORD) die Gruppe, die Betablocker und intensive Insulintherapie erhielt, weniger kardiovaskuläre Ereignisse und vergleichbare Gesamtursachen und kardiovaskuläre Todesfälle im Vergleich zu der Gruppe Gruppe, die Betablocker und konventionelle Therapie erhält; dies ist somit offensichtlich für die Sicherheit der Anwendung von Betablockern bei Patienten, die sich einer intensiven Insulintherapie unterziehen. Angesichts der Sicherheitsdaten und früheren grundlegenden/klinischen Beobachtungen wird daher vorgeschlagen, dass Propranolol ein starker Testkandidat für eine potenzielle Behandlung von Hypoglykämie-assoziiertem autonomen Versagen ist.